Cabazitaxel bij docetaxelrefractair prostaatcarcinoom

De behandelmogelijkheden van castraatrefractair prostaatcarcinoom (CRPC) zijn sinds de introductie van docetaxel duidelijk toegenomen. Als eerstelijnsbehandeling van CRPC geeft docetaxel een verlenging van de progressievrije en totale overleving in vergelijking met mitoxantron, met behoud van kwaliteit van leven. Voor CRPC-patiënten bij wie de ziekte progressief is tijdens of na docetaxelbehandeling zijn er geen standaardbehandelingen; in deze situatie wordt mitoxantron toegepast, hoewel er geen gegevens zijn die een positief effect op de overleving aantonen. Als progressie van CRPC ten minste 6 maanden na einde van eerstelijnsbehandeling met docetaxel optreedt, kan deze behandeling worden herstart. Maar ook van deze handelwijze zijn geen positieve effecten op de overleving bekend.
Cabazitaxel is een nieuwe tubulinebindende taxaan waarvan activiteit is aangetoond in taxaanresistente tumoren. Fase-I- en fase-II-studies toonden aan dat neutropenie de belangrijkste dosislimiterende toxiciteit is en dat een dosering van 20 of 25 mg/m² toegediend als 1-uurs infuus eenmaal per 3 weken de aanbevolen dosis is.

Opzet fase-III-studie cabazitaxel
De Bono et al [1] verrichtten een internationale multicenter open-label gerandomiseerde fase-III-studie waarbij patiënten werden gerandomiseerd voor behandeling met mitoxantron of cabazitaxel. Alle patiënten kregen prednison eenmaal daags 10 mg per os zonder onderbreking. Behandeling werd in beide armen gegeven tot een maximum van 10 cycli om het risico van door mitoxantron geïnduceerde cardiotoxiciteit te beperken. Het primaire eindpunt van de studie was totale overleving. Secundaire eindpunten waren progressievrije overleving en veiligheid.
Patiënten met CRPC en aangetoonde progressie volgens RECIST dan wel een oplopend PSA aangetoond in ten minste 2 opeenvolgende metingen tijdens of na behandeling met docetaxel werden 1:1 gerandomiseerd voor behandeling met mitoxantron 12 mg/m² intraveneus als 15 tot 30 minuten infuus eenmaal per 3 weken of cabazitaxel 25 mg/m² intraveneus als 60 minuten infuus eenmaal per 3 weken. Aanvullende inclusiecriteria waren een ECOG-performance (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2, testosteronconcentratie op castraatniveau door orchiëctomie of voortgezet LHRH-gebruik of progressie na anti-androgeenonttrekking indien dit eerder was gegeven. Het gebruik van bisfosfonaten was toegestaan indien er sprake was van een stabiele dosering in de 12 weken voorafgaand aan randomisatie. Specifieke exclusiecriteria waren voorafgaande mitoxantronbehandeling, bestraling van meer dan 40 procent van het beenmerg of antikankerbehandeling in de 4 weken voorafgaand aan randomisatie.
De studie was opgezet om bij 720 geïncludeerde patiënten 25 procent reductie in de hazard ratio (HR) voor sterfte in de cabazitaxelgroep ten opzichte van de mitoxantrongroep met een power van 90 procent aan te tonen, bij aanname van een mediane overleving van 8 maanden in de mitoxantrongroep. Finale analyse was gepland na 511 doden in de intention-to-treat populatie.

Studieresulaten cabazitaxel
Tussen januari 2007 en oktober 2008 werden in 146 ziekenhuizen in 26 landen 755 patiënten gerandomiseerd: 378 voor cabazitaxel en 377 voor mitoxantron. De groepen waren goed vergelijkbaar voor de belangrijkste demografische parameters, ziektekenmerken en voorafgaande behandelingen. Na 59 geïncludeerde patiënten werden middels een amendement patiënten die in eerstelijnsbehandeling minder dan 225 mg/m² docetaxel hadden gehad uitgesloten van studiedeelname.
Patiënten in de cabazitaxelarm kregen mediaan 6 behandelingen (3-10) en patiënten in de mitoxantronarm mediaan 4 (2-7) behandelingen. Patiënten in de cabazitaxelarm hadden meer kans de geplande 10 kuren te ontvangen. Dosisreducties en uitstel van geplande behandeling kwamen vaker voor in de cabazitaxelarm. De belangrijkste reden om de behandeling te beëindigen was ziekteprogressie.
De mediane follow-up voor beide studiegroepen was 12,8 maanden (7,8-16,9) en de finale analyse werd verricht nadat 234 patiënten in de cabazitaxelarm en 279 patiënten in de mitoxantronarm waren overleden. De mediane overleving bedroeg 15,1 maanden (95% CI: 14,1-16,3) in de cabazitaxelarm en 12,7 maanden (95% CI: 11,6-13,7) in de mitoxantronarm, wat een 30 procent reductie betekende in het relatieve risico op overlijden (HR: 0,70; 95% CI:
0,59-0,83; P < 0,0001). De mediane progressievrije overleving bedroeg 2,8 maanden (95% CI: 2,4-3,0) in de cabazitaxelarm en 1,4 maanden (95% CI: 1,4-1,7) in de mitoxantronarm (HR: 0,74; 95% CI: 0,64-0,86; P < 0,0001). Het responspercentage volgens RECIST alsmede de kans op een PSA-respons was significant hoger in de cabazitaxelarm dan in de mitoxantronarm, en de tijd tot tumorprogressie en PSA-progressie was significant langer in de cabazitaxel- dan in de mitoxantronarm. Pijnrespons en tijd tot pijnprogressie was vergelijkbaar in beide behandelarmen.
De belangrijkste bijwerkingen van cabazitaxel waren neutropenie, leukopenie, anemie en diarree. In totaal 18 patiënten (5 procent) in de cabazitaxelarm en 9 patiënten (2 procent) in de mitoxantronarm overleden ten gevolge van bijwerkingen gerelateerd aan de behandeling binnen 30 dagen na de laatste behandeling. De belangrijkste doodsoorzaak in de cabazitaxelarm was neutropenie(gerelateerd).

Tabel 1. Resultaten TROPIC-studie [1] afgezet tegenover de Paskwil-criteria.

Bespreking cabazitaxel
De resultaten van de in deze publicatie besproken studie tonen effectiviteit aan van cabazitaxel bij de behandeling van CRPC na eerdere behandeling met docetaxel met een dosis van meer dan 225 mg/m². Opvallend in deze studie is de veel langere dan voorziene overleving in de mitoxantronarm. Dit zou erop kunnen wijzen dat voornamelijk patiënten met een goede performance en een te verwachten langere overleving aan deze studie hebben deelgenomen. Het aantal deelnemende patiënten met een ECOG-score van 2 is inderdaad klein. Wanneer de studiegegevens worden toegespitst op de Nederlandse situatie, waarbij in de tweedelijnsbehandeling van CRPC mitoxantron wordt overwogen, is er een plaats voor behandeling van het CRPC met cabazitaxel na progressie onder docetaxel. Gezien de bijwerkingen van de therapie is nauwkeurige selectie van patiënten op zijn plaats.

Conclusie
Bij fitte patiënten met een CRPC en progressie van ziekte tijdens of na het gebruik van docetaxel heeft cabazitaxel therapeutische meerwaarde met aangetoonde overlevingswinst.

Status
Cabazitaxel wordt momenteel beoordeeld door de Commissie Farmaceutische Hulp (CFH) van het College voor Zorgverzekeringen (CVZ).