Update: erytropoësestimulerende agentia bij oncologiepatiënten

Sinds 2005 – toen het advies van de commissie BOM over het gebruik van erytropoësestimulerende agentia (ESA’s) bij oncologiepatiënten in het NVMO-tijdschrift Medische Oncologie verscheen [1] – zijn er nieuwe gegevens over de veiligheid van ESA’s en daaruit volgende adviezen beschikbaar gekomen. Destijds werd op basis van de beschikbare literatuur geconcludeerd dat behandeling met ESA’s, naast het geven van bloedtransfusies, kan worden overwogen tijdens chemotherapie en bij anemiegerelateerde klachten met een Hb-gehalte lager dan 6,2 mmol/l. Volgens een recente update van de Cochrane Collaboration bespaart dat circa 1 bloedtransfusie per patiënt en zijn er aanwijzingen dat een toename in Hb-gehalte een positief effect heeft op de gemiddelde kwaliteit van leven.
De laatste jaren zijn resultaten van meerdere studies en meta-analyses gepubliceerd waarin, naast een verhoogd risico op trombo-embolische complicaties, mogelijk ook het risico op tumorprogressie en overlijden is verhoogd bij patiënten behandeld met ESA’s. Inmiddels is duidelijk geworden dat bij oncologiepatiënten die geen chemotherapie kregen met name door het gebruik van ESA’s de overleving negatief wordt beïnvloed.Mede om die reden zijn in 2007 en 2008 de richtlijnen van de American Society of Hematology (ASH) en American Society of Clinical Oncology (ASCO) aangepast [2]. De European Medicines Agency (EMEA) heeft op 26 juni 2008 in een apart schrijven haar standpunt over het gebruik van ESA’s aangescherpt en ook gevraagd om de productinformatie van de betreffende ESA’s aan te passen [3]. Verder zijn op de afgelopen ASH-jaarconferentie de resultaten van een meta-analyse van de Cochrane Collaborative Group gepresenteerd op basis van een analyse van individuele patiëntendata [4-7].

Aanbevelingen ASH en ASCO
De belangrijkste aanbevelingen uit de richtlijnen van de ASH en ASCO luiden als volgt.

1. Toediening van ESA’s aan oncologiepatiënten die geen chemotherapie krijgen is gecontraïndiceerd vanwege een verhoogde mortaliteit.
2. ESA’s blijven aanbevolen als een behandelingsoptie bij chemotherapiegeïnduceerde anemie met een Hb-gehalte van circa 6,2 mmol/l of lager, met als voornaamste doel om het Hb-gehalte te verhogen en het aantal bloedtransfusies te verminderen.
3. Het geven van een bloedtransfusie is een goed alternatief.
4. Bij patiënten met een beperkte cardiopulmonale reserve, coronairlijden, angina pectoris of sterk verminderde inspanningsmogelijkheden, kan worden overwogen om ESA’s te starten bij een Hb-gehalte boven de 6,2 mmol/l.
5. De Hb-streefwaarde dient in alle gevallen niet hoger te zijn dan 7,4 mmol/l.
6. Dosisreductie van de ESA’s wordt geadviseerd indien het Hbgehalte binnen 2 weken stijgt met meer dan 0,6 mmol/l of tot boven de 6,8 mmol/l.
7. Toediening van ESA’s dient te worden gestaakt indien er géén of onvoldoende Hb-respons (< 0,6-1,2 mmol/l) is opgetreden na 6 tot 8 weken, ondanks adequate dosisverhoging of als er geen afname van de transfusiebehoefte is gerealiseerd.
8. Er is geen verschil tussen de verschillende ESA’s in effectiviteit en evenmin tussen de diverse toedieningsschema’s.
9. Bij patiënten met hematologische maligniteiten dient eerst het effect van de chemotherapie op de anemie te worden afgewacht, behalve bij MDS-patiënten met een laag risico, waarbij de continue toediening van ESA’s kan zijn geïndiceerd.
10. ESA’s dienen terughoudend te worden voorgeschreven aan patiënten met een verhoogd risico op trombo-embolische complicaties. Specifieke profylactische adviezen zijn er niet.

Aanbevelingen EMEA
De belangrijkste constateringen en aanbevelingen van de EMEA luiden als volgt.

1. Er zijn nieuwe data beschikbaar gekomen waarin is aangetoond dat ESA’s een verhoogd risico geven op tumorprogressie, tromboembolische complicaties en een verminderde overleving.
2. ESA’s zijn nog steeds geschikt voor de geregistreerde indicaties, indien er klachten zijn van het lage Hb-gehalte.
3. De Hb-streefwaarde is 6,2-7,4 mmol/l.
4. Indien er sprake is van ‘een redelijk lange levensverwachting’ (niet nader omschreven), dan wordt geadviseerd geen ESA’s voor te schrijven, maar zo nodig een bloedtransfusie te geven.
5. De productinformatie van de ESA’s dient te worden aangepast.
6. Er zijn additionele studies nodig om duidelijkheid te krijgen over de voor- en nadelen van ESA’s bij de behandeling van oncologiepatiënten in het licht van de nieuwe behandeladviezen.

Aanbevelingen Cochrane Collaboration
In een recente metanalyse van de Cochrane Collaboration, waarvan de resultaten in december 2008 zijn gepresenteerd op de ASH-conferentie, werden de individuele data van 13.933 oncologiepatiënten en het gebruik van ESA’s uit 53 studies geanalyseerd, waarvan 38 studies met 10.441 oncologiepatiënten die chemotherapie kregen. ESA’s verhoogden de on-study mortaliteit met 17 procent (HR: 1,17; 95% CI: 1,06-1,30) en verslechterde de totale overleving met 6 procent (HR: 1,06; 95% CI: 1,00-1,12). De on-study mortaliteit was gedefinieerd als willekeurige  sterfte tussen de datum van randomiseren en 28 dagen na het beëindigen van de actieve studiefase. In de groep met patiënten die chemotherapie kregen, was de on-study mortaliteit toegenomen met 10 procent (HR: 1,10; 95% CI: 0,98-1,24) en er was weinig bewijs voor een verschil tussen chemotherapietrials en andere trials (P voor interactie = 0,42). De totale overleving in de chemotherapietrials verslechterde met 4 procent (HR: 1,04; 95% CI: 0,97-
1,11). Correctie voor bekende prognostische factoren had nauwelijks effect op de uitkomsten. Er was ook geen beslissende effectmodificatie gerelateerd aan de hoogte van het Hb-gehalte – noch bij aanvang, noch aan het uiteindelijke bereikte plafond.
De auteurs concluderen hieruit dat door behandeling van oncologiepatiënten met ESA’s de on-study mortaliteit wordt verhoogd en de totale overleving is verkort. De toename was weliswaar minder uitgesproken voor patiënten die chemotherapie kregen, maar een negatief effect kan ook hier niet worden uitgesloten.

Samenvatting
Inmiddels is aangetoond dat ESA’s, naast een verhoogd risico op trombo-embolische complicaties, een significante oversterfte laten zien bij oncologiepatiënten met anemie die geen chemotherapie ontvangen.
Gezien de onzekerheid over tumorprogressie en oversterfte door het gebruik van ESA’s bij patiënten met anemie die wel gelijktijdig chemotherapie krijgen, wordt geadviseerd om patiënten met een ‘redelijk’ lange levensverwachting, waaronder dus ook alle patiënten die een adjuvante behandeling ondergaan, geen ESA’s voor te schrijven, maar in voorkomende gevallen te volstaan met een bloedtransfusie.