Cisplatine in combinatie met topotecan bij gerecidiveerd of gemetastaseerd cervixcarcinoom

Het cervixcarcinoom wordt in Nederland jaarlijks bij ongeveer 700 vrouwen vastgesteld. De sterfte bedraagt 3 per 100.000 vrouwen (250-300) per jaar. Mede door een effectief screeningsprogramma, evenals radicale chirurgische en radiotherapeutische mogelijkheden, is de prognose in het vroege stadium (< FIGO IIa, tumor beperkt tot de cervix) goed. Echter: zowel bij gerecidiveerde als bij meer gevorderde of gemetastaseerde ziekte is de prognose zeer slecht, met een 5-jaarsoverleving van minder dan 5 procent. Monotherapie met cisplatine was tot voor kort de standaardbehandeling in deze situatie. Verschillende gerandomiseerde studies lieten geen meerwaarde zien van combinatiebehandeling.
Omdat sinds een aantal jaren bij de primaire behandeling in toenemende mate cisplatine in combinatie met radiotherapie wordt toegepast, is de waarde van opnieuw behandelen met cisplatinemonotherapie bij het recidief of metastasen onduidelijk geworden. In 2005 zijn de resultaten van een gerandomiseerde studie gepubliceerd [1] waarin het merendeel van de patiënten met een gerecidiveerd cervixcarcinoom in een eerdere fase van de ziekte was behandeld met cisplatine in combinatie met radiotherapie. In deze studie werd meerwaarde van combinatiebehandeling met topotecan gezien. Omdat topotecan sinds kort in Nederland is geregistreerd voor deze indicatie, heeft de commissie BOM deze studie alsnog beoordeeld.

Resultaten GOG-179-studie
In de GOG-179-studie, uitgevoerd door de Gynecologic Oncology Group, werd topotecan plus cisplatine (N = 147) vergeleken met alleen cisplatine (N = 146) voor de behandeling van het gerecidiveerde of gemetastaseerde cervixcarcinoom. Het merendeel van de patiënten (N = 230) had een gerecidiveerd cervixcarcinoom. Bij in totaal 35 vrouwen was er sprake van bij presentatie gemetastaseerde ziekte en bij 28 vrouwen bestond de indicatie voor chemotherapie uit persisterende ziekte na voorafgaande behandeling. Van de recidiefgroep was 56 procent in een eerdere fase behandeld met cisplatine in combinatie met radiotherapie. De patiëntenkarakteristieken, waaronder stadium en voorafgaande behandeling, lieten geen significante verschillen zien tussen beide behandelingsgroepen.
De bijwerkingen in de combinatiearm waren indrukwekkend, met beduidend meer beenmergdepressie (70 procent graad 4 granulocytopenie), infectieproblemen (niet nader gedefinieerd), evenals misselijkheid en braken. Gegevens over opnames, ten gevolge van bijvoorbeeld neutropene koorts, ontbreken. Pas in de discussie wordt gemeld dat de toxiciteit ‘beheersbaar’ was door toevoeging van antibiotica, dosisaanpassing en de toevoeging van filgrastim in volgende cycli.
Topotecan plus cisplatine had een significant voordeel wat betreft totale overleving vergeleken met cisplatinemonotherapie: 9,4 maanden (7,9-11,9 maanden) versus 6,5 maanden (5,8-8,8 maanden), resulterend in een hazard ratio van 0,76 (95 procent CI 0,59-0,98).
Het overlevingsvoordeel werd vooral gezien bij patiënten zonder voorafgaande chemoradiatie met toevoeging van cisplatine of een lang therapievrij interval. Met een Cox-model laten de auteurs zien dat het voordeel van de toevoeging van topotecan in beide groepen zowel met als zonder voorbehandeling met cisplatine aanwezig is, waarbij het voordeel in de voorbehandelde groep wel kleiner is. In de discussie stellen de auteurs dan ook dat niet kan worden uitgesloten dat het overlevingsvoordeel moet worden toegeschreven aan de topotecan, en niet aan een synergistisch effect van de combinatie.
In een separaat artikel zijn door Monk et al de kwaliteit van leven data gepubliceerd [2]. Op 4 tijdstippen werden Qol-vragenlijsten afgenomen, waaronder de FACT-G. Ondanks de toegenomen toxiciteit werden geen verschillen waargenomen in de kwaliteit van leven, noch gedurende de behandeling dan wel tot 9 maanden na randomisatie in de studie.

Bespreking
In de publicaties over deze studie wordt niet apart vermeld hoe de respons is van tumorlokalisaties in eerder bestraald gebied. Er zal bovendien rekening moeten worden gehouden met de nierfunctie, aangezien deze vaak gecompromitteerd is bij gerecidiveerd cervixcarcinoom, hetzij door voorgaande behandeling dan wel ureterobstructie.
Bij combinatie met topotecan moet dan worden gevreesd voor toegenomen beenmergdepressie.
Momenteel wordt een behandeling met de combinatie cisplatine of carboplatine + paclitaxel in feite veel gebruikt (Moore et al [4]; progressievrije overleving: 2,8 maanden versus 4,8 maanden; totale overleving: 8,8 maanden versus 9,9 maanden).
Het meest opvallende verschil met de Long-studie is de lage totale overleving in de cisplatinecontrolearm – namelijk: 6,5 maanden versus 8,8 maanden in de Moore-studie, hetgeen het significante verschil in totale overleving in de Long-studie mogelijk kan verklaren. Aangezien het merendeel van deze patiënten al zal zijn voorbehandeld met cisplatine in combinatie met de primaire radiotherapie, en er vaak sprake is van recidief in bestraald gebied, zal de indicatie voor de combinatie cisplatine met topotecan slechts beperkt zijn.

Conclusie
De combinatie van cisplatine met topotecan is te overwegen bij patiënten met een gerecidiveerd of gemetastaseerd cervixcarcinoom met goede nierfunctie. Er moet speciale aandacht zijn voor de hoge incidentie van ernstige bijwerkingen. Het meeste effect van de combinatietherapie wordt gezien bij patiënten die nog geen behandeling met cisplatine hebben ondergaan, dan wel een lang therapievrij interval hebben (> 16 maanden).