Docetaxel bij het hormoonrefractair prostaatcarcinoom

  • 5 min.
  • BOM

Chemotherapie bij het hormoonrefractair prostaatcarcinoom (HRPC) heeft decennia lang geen therapeutische rol van betekenis gespeeld. In de jaren negentig zijn voor het eerst studies gepubliceerd waaruit bleek dat mitoxantrone samen met lage dosis prednison een gunstig effect had bij ongeveer 30 procent van de patiënten, gemeten naar pijn, vermindering van analgeticagebruik en PSA-dalingen [1, 2]. Géén van deze studies toonde echter een effect op overleving.
In de tweede helft van de jaren negentig zijn fase II-studies verricht met docetaxel en paclitaxel, zowel als single agent, als in combinatie met prednison, of in combinatie met estramustine. Deze studies lieten over het geheel genomen bij 50 procent van de patiënten PSA-dalingen en/of pijnrespons zien. Vanwege een mediane overleving van
17 tot 23 maanden rees de verwachting dat docetaxel een gunstig effect op overleving had. Daarop zijn twee grote gerandomiseerde fase III-studies uitgevoerd met survival als primair eindpunt. Deze studies zijn inmiddels voltooid en onlangs gepubliceerd [1, 2]. Beide studies vergeleken het gangbare mitoxantrone/prednisonschema met docetaxelbevattende chemotherapie. In beide studies werden mannen geïncludeerd met HRPC, performancestatus ≤ 2, en verhoogd PSA, met of zonder meetbare ziekte en/of symptomen.

TAX327-studie
De TAX327-studie is uitgevoerd in de Verenigde Staten, Canada en een groot aantal Europese landen, waaronder Nederland. In deze studie werden 1.006 mannen met HRPC gerandomiseerd tussen behandeling met docetaxel in een wekelijks schema 30 mg/m2, docetaxel in een driewekelijks schema 75 mg/m2 of met mitoxantrone 12 mg/m2, in alle drie studiearmen gecombineerd met prednison 2 x 5 mg per dag. De rationale voor het wekelijkse docetaxelschema was de verwachting dat dit schema door deze veelal oudere populatie HRPC-patiënten beter zou worden verdragen.
Het bleek dat docetaxel in een driewekelijks schema duidelijk superieur was in deze studie. De winst van docetaxel eens per 3 weken bedroeg 2,5 maand ten opzichte van mitoxantrone/prednison en vertaalde zich naar een relatieve risicoreductie in de kans op overlijden van 24 procent (p = 0,009). Ook wanneer de overleving van beide docetaxelarmen tezamen met mitoxantrone werd vergeleken, kwam docetaxelarm er beter uit (risicoreductie 17 procent, p = 0,03). De wekelijkse docetaxelarm vertoonde weliswaar een trend naar betere overleving, maar deze was niet significant (risicoreductie 9 procent, p = 0,3). Het driewekelijkse docetaxelschema werd over het geheel goed verdragen met slechts 2,7 procent febriele neutropenie en minder dan 5 procent graad 3-4 niet-hematologische toxiciteit. Het wekelijkse schema werd ten opzichte van het driewekelijkse docetaxelschema niet beter verdragen. Integendeel: er werden vaker gastrointestinale bijwerkingen, tranenvloed, nagelklachten en neusbloedingen gezien. 
Pijnrespons (gemeten aan de hand van individuele pijnscores), analgeticagebruik (vastgelegd in patiëntendagboekjes) en de PSA-respons waren significant hoger bij behandeling met docetaxel eens per drie weken (respectievelijk 35 vs. 22 procent, p = 0,01 en 45 procent vs. 32 procent, p = 0,0005) ten opzichte van mitoxantrone. Belangrijk was bovendien dat de kwaliteit van leven, gemeten op basis van de FACT-P-score, significant vaker verbeterde bij de patiënten die met docetaxel werden behandeld. Een verbetering van de kwaliteit van leven, gedefinieerd als een > 16 punten verbetering ten opzichte van uitgangswaarde, werd gezien bij 22 procent van de met driewekelijkse docetaxelschema behandelde patiënten vs. 13 procent in de mitoxantrone/prednisonpatiënten (p = 0,009). Daarmee werd duidelijk dat de patiënten dus niet alleen langer leefden, maar zich ook daadwerkelijk beter voelden tijdens de behandeling met chemotherapie. Subgroepanalyse van verschillende prognostische parameters naar leeftijd, het al dan niet bestaan van pijn en de Karnofsky-score leverde geen aanwijzingen dat bepaalde patiëntenpopulaties minder baat hadden bij docetaxel eens per 3 weken ten opzichte van mitoxantrone, gemeten naar overleving [3, 4, 5].

 

Docetaxel + prednison vs.      
mitoxantrone + prednison
(Tannock et al [1])

Docetaxel + estramustine vs.  
mitoxantrone + prednison 
(Petrylak et al [2])
Effectiviteit    
  • Pijn-respons (%)
35 vs. 22 (p = 0,01) NA
  • PSA-respons (%)
45 vs. 32 (p < 0,001) 50 vs. 27 (p < 0,001)
  • Mediane overleving (maanden)           
18,9 vs. 16,5 17,5 vs. 15,6
  • HR-reductie (risk of death) (%)
24 (p = 0,009) 20 (p = 0,02)
     
Specifieke bijwerkingen  
  • Mortaliteit (%)
0,3 vs. 1 8 vs. 4 patiënten
  • Febriele neutropenie (%)
3 vs. 2 5 vs. 2
  • Graad 3-4 niet-hematologische
    toxiciteit (overall) (%)
5 vs. 5

Gastro-intestinaal: 20 vs. 5
Cardiovasculair: 15 vs. 7
     
Kwaliteit van leven
FACT-P-verbetering (≥ 16 punten) (%) 22 vs. 13 (p = 0,005)  NA
     
Level of evidence Twee fase III-studies  
 
Kosten


75 mg/mdocetaxel bij
lichaamsoppervlak 1,73 m2 
1.225 euro per kuur
60 mg/m2 docetaxel bij
lichaamsoppervlak 1,73 m2
980 euro per kuur

Tabel 1. Docetaxel per 3 weken bij het HRPC

SWOG9916-studie
In de SWOG9916-studie werd docetaxel (60 mg/m2) in combinatie met estramustine (3 d.d. 280 mg, dag 1-5) vergeleken met mitoxantrone/prednison bij 770 mannen met HRPC. Ook in deze studie was de mediane overleving in de met docetaxel behandelde groep significant langer (17,5 vs. 15,6 maanden) en vertaalde zich naar een relatieve risicoreductie van overlijden van 20 procent (p = 0,02). De tijd tot progressie was verdubbeld (mediaan 6 vs. 3 maanden, p = 0,0001). In lijn met eerdere fase II-studies en de resultaten van de TAX327- studie was de PSA-respons in de met docetaxel/estramustine behandelde patiënten beduidend hoger dan de met mitoxantrone behandelde patiënten (50 vs. 27 procent, p = 0,0001). Daartegenover stond dat meer ernstige bijwerkingen werden gezien in de met docetaxel/estramustine behandelde patiënten: graad 3-4 cardiovasculair 15 vs. 7 procent (vooral diepveneuze trombose, ondanks preventief gebruik van aspirine en lage doses coumarines) en graad 3-4 gastro-intestinale bijwerkingen (20 vs. 5 procent).

Nieuwe standaard
Op grond van deze twee onafhankelijke studies kan worden gesteld dat docetaxel in een driewekelijks schema met prednison als een nieuwe standaard bij het HRPC kan worden beschouwd (level 1 evidence). In het licht van de lagere effectiviteit zonder de winst van een gunstiger bijwerkingenprofiel is er geen duidelijke plaats voor wekelijks docetaxel. Er is geen directe vergelijking geweest tussen docetaxel plus prednison ten opzichte van docetaxel plus estramustine. Omdat zowel de patiëntenkarakteristieken als de medische overleving in de mitoxantronearmen in TAX327 en SWOG9916 sterk overeenkwamen, is met enige voorzichtigheid een indirecte vergelijking naar de uitkomsten tussen de twee docetaxelarmen in beide studies mogelijk. Gezien het ontbreken van aanwijzingen voor een betere uitkomst van docetaxel plus estramustine (SWOG9916) ten opzichte van docetaxel plus prednison en bovendien in het licht van de toegenomen cardiovasculaire toxiciteit door toevoeging van estramustine aan docetaxel, lijkt er geen plaats voor het gebruik van estramustine in combinatie met docetaxel.
Voor de FDA zijn de studieresultaten van de TAX327- studie aanleiding geweest om docetaxel in combinatie met prednison via een versnelde procedure te registreren voor de behandeling van HRPC-patiënten en ook in Europa heeft de EMEA inmiddels (november 2004) deze registratie goedgekeurd.

Conclusie
Op grond van overlevingswinst (2 respectievelijk 2,5 maanden ten opzichte van behandeling met mitoxantrone plus prednison in twee onafhankelijke fase III-studies) kan worden gesteld dat docetaxel in een driewekelijks schema met lage dosis prednison als een nieuwe standaardbehandeling bij het HRPC kan worden beschouwd.