Bevacizumab als eerstelijns behandeling van het colorectaal carcinoom

  • 6 min.
  • BOM

Eind vorig jaar heeft de commissie gekeken naar de eerste resultaten van bevacizumab toegevoegd aan eerstelijns chemotherapie bij patiënten met CRC.
Op dat moment was bevacizumab nog niet geregistreerd in Nederland, en was er slechts één studie gepubliceerd in combinatie met een voor Nederland ongebruikelijk chemotherapieschema. In afwachting van de registratie is er destijds nog geen advies gegeven. Inmiddels is het middel in januari 2005 geregistreerd en zijn er aanvullende gegevens beschikbaar. Om die redenen heeft de commissie BOM nu haar licht laten schijnen over de rol van bevacizumab bij de behandeling van CRC-patiënten.

BEVACIZUMAB-STUDIES
Bevacizumab is een gehumaniseerd monoklonaal muizenantilichaam gericht tegen vascular endothelial growth factor (VEGF). Overexpressie van VEGF in colorectale carcinomen correleert met tumorinvasie, dichtheid van tumorvasculatuur, metastasering, recidiefkans, en overleving. Blokkering van VEGF leidt in (dier)experimentele modellen tot tumorreductie.
Inmiddels zijn drie gerandomiseerde studies met bevacizumab, toegevoegd aan chemotherapie, verschenen.
De eerste betreft een gerandomiseerde fase II-studie bij 104 patiënten met gemetastaseerd CRC die in de eerste lijn werden behandeld met 5FU/LV in een wekelijks schema (Roswell-Park-regiem [3]). Patiënten werden gerandomiseerd tussen alleen chemotherapie, chemotherapie in combinatie met bevacizumab 5 mg per kg per 14 dagen en chemotherapie in combinatie met bevacizumab 10 mg per kg per 14 dagen. In deze studie werden de beste resultaten (met betrekking tot respons en tijd tot progressie) bereikt bij de patiënten die tweewekelijks bevacizumab 5 mg per kg kregen. De volgende studies werden uitgevoerd met deze dosering.

BEVACIZUMAB MET IRINOTECAN EN 5FU/LV
In de studie van Hurwitz et al [1] werden 813 patiënten gerandomiseerd tussen behandeling met irinotecan/5FU/LV/placebo in een wekelijks toedieningsschema (Saltzregiem) vs. dezelfde chemotherapie, maar dan met bevacizumab 5 mg per kg per 14 dagen. De behandeling werd gecontinueerd tot ziekteprogressie of maximaal 24 maanden. Aan patiënten uit de controlegroep werd geen bevacizumab gegeven, ook niet na progressie. De studie werd uitgevoerd bij patiënten met een goede performancestatus (PS 0 of 1). Uit de data blijkt dat een relatief jonge populatie werd geselecteerd (gemiddelde leeftijd 59 jaar). Een stollingsstoornis of gebruik van stollingsremmende middelen (anticoagulantia, aspirine of NSAID’s) vormde een exclusiecriterium.
De resultaten van deze studie staan vermeld in tabel 1.
Patiënten in de bevacizumabgroep hadden een statistisch langere overleving (HR 0,66), een hogere responskans (44,8 vs. 34,8 procent) en een langere tijd tot progressie (HR 0,54). De toxiciteit in deze studie was aanzienlijk. 40 procent van de patiënten werd in verband met toxiciteit opgenomen in het ziekenhuis, maar hierin verschilden de twee groepen niet van elkaar. Wel trad in de bevacizumabgroep vaker hypertensie op (22,4 vs. 8,3 procent). Die bleek echter goed te behandelen met antihypertensiva.
Er was geen verschil in het optreden van proteïnurie of bloedingen, waarvoor voorafgaand aan de studie werd gevreesd. Wel ontstond bij 6 patiënten in de bevacizumabgroep een gastro-intestinale perforatie, waaraan 1 patiënt overleed.

               Hurwitz et al (1)                   Kabbinavar et al (2)        
Therapie 

 IFL +
placebo 
 IFL +
bevacizumab 
 5FU/LV + 
placebo
 5FU/LV +
bevacizumab 
 411  402  105  104
Mediane therapieduur (weken)  27,6  40,4  23 31 
Mediane overleving (maanden)    15,6  20,3
p < 0,001
 12,9  16,6
p = 0,16
Mediane progressievrije
overleving (maanden)
 6,2  10,6
p < 0,001
 5,5  9,2
p = 0,0002
Totale respons (%)  34,8  44,8
p = 0,004
 15,2  26
p = 0,055
Mediane responsduur
(maanden)
 7,1  10,4
p = 0,001
 6,8  9,2
p = 0,088
Totale incidentie van
graad 3-4 toxiciteit (%)
 74  84,9  68  87 †
Mortaliteit < 60 dagen,
elke oorzaak (%)
 4,9  3,0 †  13  5 †

† Geen p vermeld.
   

Tabel 1. Overzicht van de belangrijkste resultaten van de studies van Hurwitz et al en Kabbinavar et al.

BEVACIZUMAB EN 5FU/LV
Tegelijk met de studie van Hurwitz [1] werd door Kabbinavar et al [2] een placebogecontroleerde gerandomiseerde fase II-studie uitgevoerd bij patiënten die niet geschikt werden geacht voor combinatiebehandeling met irinotecan en 5FU/LV. Het betrof 209 patiënten met één van de volgende karakteristieken: leeftijd ouder dan 65 jaar, PS van 1 of 2, serum albumine van < 35 g/l, en/of voorgaande abdominale radiotherapie. De primaire eindpunten waren dezelfde als in de studie van Hurwitz. De resultaten staan vermeld in tabel 1. Door deze selectie was de gemiddelde leeftijd van de onderzochte populatie hoger dan in de eerste studie (gemiddeld 70 jaar). Toevoeging van bevacizumab aan chemotherapie bleek ook hier effectief. Er werd een statistisch significante toename van progressievrije overleving gezien (HR 0,50).
De mediane overleving en de kans op respons namen eveneens toe, zij het niet statistisch significant door de kleinere aantallen. Ook in deze studie trad graad 3 hypertensie vaker op met bevacizumab dan in de controlegroep
(16 vs. 3 procent). Bij 2 patiënten (2 procent) trad tijdens behandeling met bevacizumab een gastro-intestinale perforatie op, hetgeen bij 1 patiënt een fatale afloop had. Arteriële trombose (myocardinfarct, CVA of in perifere arteriën) werd gerapporteerd bij 10 patiënten (10 procent) vs. 5 in de controlegroep (5 procent). Er was geen verschil in de incidentie van trombotische processen (18 procent in beide armen).
Het aantal patiënten dat binnen 60 dagen na start van de studie overleed aan een andere oorzaak dan ziekteprogressie bedroeg 1 patiënt in de arm met bevacizumab (MI) vs. 8 patiënten in de controlegroep. Bij de controlegroep ging het om de volgende oorzaken: hartfalen (1 patiënt), sepsis (3 patiënten), diarree (2 patiënten), respiratoire insufficiëntie (1 patiënt) en longembolie (1 patiënt).

BESPREKING
De gepubliceerde data over toevoeging van bevacizumab aan chemotherapie bij deze patiëntengroep tonen winst voor de gecombineerde behandeling. Het effect lijkt niet afhankelijk van het gebruikte chemotherapieschema. De winst in de studie van Kabbinavar is in dezelfde orde van grootte als in de studie van Hurwitz, hoewel bij de gekozen populatieomvang geen statistische significantie wordt bereikt met betrekking tot overleving en kans op respons. Tijdens het laatste ASCO Gastrointestinal Cancer Symposium in februari 2005 zijn de eerste data gepresenteerd over toevoeging van bevacizumab aan oxaliplatine/5FU/LV (FOLFOX) bij de tweedelijns behandeling van patiënten met een gemetastaseerd colorectaal carcinoom. Ook in deze groep wordt een statistisch significante toename van overleving vermeld van 10,7 naar 12,5 maanden (HR 0,74, p = 0,0024).
De toxiciteit van bevacizumab, toegevoegd aan chemotherapie, bestaat vooral uit een toegenomen kans op graad 3 hypertensie, dat wil zeggen met indicatie tot behandelen, hetgeen doorgaans goed mogelijk blijkt. Daarnaast treedt bij een klein aantal patiënten een maag- of darmperforatie op. In hoeverre een relatie bestaat met recente darmoperaties, het bestaan van divertikels of een peptisch ulcus in de (recente) voorgeschiedenis, zoals door de auteurs gesuggereerd, blijft onduidelijk.
Een beoordeling volgens de PASKWIL-module valt voor bevacizumab gunstig uit (tabel 2). Registratie in Europa (EMEA 15 januari 2005) is verkregen voor eerstelijns behandeling van patiënten met een gemetastaseerd colorectaal carcinoom in combinatie met 5FU/LV +/- irinotecan.
In de Verenigde Staten heeft de FDA bevacizumab geregistreerd als ‘eerstelijns behandeling voor patiënten met gemetastaseerd colon- of rectumcarcinoom in combinatie met intraveneuze, op 5FU gebaseerde chemotherapie’.
Bij een gemiddelde behandelduur van 40 weken (20 kuren eens per 2 weken) bedragen de toegevoegde kosten ongeveer 27.000 euro per patiënt.

PASKWIL-criteria 


Goed 
 

Bevacizumab +
FU-bevattende
chemotherapie
Kans op respons ≥ 20%
Responsduur* ≥ 6 weken
TTP* ≥ 6 weken
Mediane overleving* ≥ 6 weken
Letale toxiciteit* ≤ 5%
Acute, ernstige toxiciteit* ≤ 25%
Chronische/beperkende
toxiciteit* 
≤ 10%
Level of evidence

één fase III-studie  
of meta-analyse
+
Kosten standaardbehandeling
per patiënt (20 kuren in 40 weken    
à 1.350 euro per kuur)
  27.000 euro


*Verschil ten opzichte van behandeling met chemotherapie alleen.

Tabel 2.

AFWEGINGEN
Bevacizumab toegevoegd aan eerstelijns chemotherapie bij patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom verbetert niet alleen de kans op respons en de tijd tot progressie, maar verbetert ook de overleving. Het effect van bevacizumab lijkt niet afhankelijk te zijn van het chemotherapieschema.
Publicatie van data in combinatie met het FOLFOX-schema volgt alsnog. De bijwerkingen van bevacizumab (huidrash, epistaxis en hypertensie) zijn in het algemeen mild, en goed te behandelen (met uitzondering van de arteriële trombose en darmperforatie).
Er is geen negatief effect op de kwaliteit van leven.

CONCLUSIE
Toevoeging van bevacizumab aan een 5FU/LV-bevattend chemotherapie schema als eerstelijns behandeling van patiënten met een gemetastaseerd colorectaal carcinoom heeft meerwaarde en kan derhalve worden beschouwd als een nieuwe standaardbehandeling.