Epoëtine bij milde anemie door chemotherapie

  • 9 min.
  • BOM

In 2002 heeft de commissie BOM aangegeven dat naast het geven van bloedtransfusies behandeling met epoëtine kan worden overwogen wanneer het uitgangs- Hb-gehalte laag is (lager dan 6,2 mmol/l). Deze conclusie was gebaseerd op een gepubliceerde meta-analyse [1] en een placebogecontroleerde fase III-studie [2]. Epoëtine verminderde de transfusiekans met 7 tot 47 procent, en verbeterde de kwaliteit van leven van patiënten wiens Hb-gehalte minstens 1,2 mmol/l steeg of tot boven 7,4 mmol/l toenam.
De afgelopen jaren zijn er vanuit de ASCO en ASH, en recentelijk ook de EORTC, duidelijke richtlijnen verschenen [3, 4], en is het gebruik van epoëtine voor deze indicatie, ook binnen Nederland, wijdverbreid. Hoewel de gegevens gebaseerd zijn op toediening van epoëtine driemaal per week, wordt epoëtine in de praktijk inmiddels wekelijks en ook driewekelijks toegediend.
Gezien het feit dat niet alle patiënten op epoëtine een adequate Hb-stijging hebben, er enkele weken nodig zijn om het beoogde effect te behalen, en de winst in kwaliteit van leven vooral optreedt wanneer het Hb-gehalte stijgt tot boven de 7,4 mmol/l, of toeneemt met minstens 1,2 mmol/l, is het van belang om te weten of beginnen met epoëtine bij een Hb-gehalte tussen de 6,2 en 7,4 mmol/l toegevoegde waarde heeft. Bovendien zou ook een preventieve strategie waarbij een stabiel Hb-gehalte van boven de 7,4 mmol/l wordt nagestreefd van belang kunnen zijn.
Begin 2005 zijn een aantal studies verschenen die hierop een antwoord proberen te geven. De studie van Witzig et al betreft een gerandomiseerde, dubbelblinde fase IIIstudie waarbij wekelijks epoëtine alfa (40.000 E) werd vergeleken met placebo [5]. Het betrof 344 patiënten met een gemetastaseerde maligniteit. Patiënten mochten worden geïncludeerd bij een Hb-gehalte < 7,1 mmol/l (bij mannen) of < 6,5 mmol/l (bij vrouwen). Studie-eindpunten waren Hb-respons, percentage patiënten met bloedtransfusie en kwaliteit van leven. De kans op een transfusie nam af van 40 naar 27 procent, het aantal transfusies werd gehalveerd, en er was een beduidend hogere hematologische respons, gedefinieerd als een Hb-stijging van > 1,2 mmol/l, in de met epoëtine behandelde groep (73 versus 32 procent). In tegenstelling tot eerdere studies was de algehele kwaliteit van leven niet verschillend; alleen bij een subgroepanalyse met de FACT-An fatigue subscale van Hb-responders versus nonresponders werd een significant verschil gezien. De overleving was niet verschillend. Er kon geen subgroep van patiënten worden gedefinieerd (op basis van EPOspiegels, ferritine of Hb-respons na 4 weken) die zeker wel of zeker niet reageerde op epoëtine, zodat selectie vooraf niet mogelijk is. Ondanks de toegestane beginwaarden was het gemiddelde Hb-gehalte bij randomisatie 5,9 mmol/l en bij transfusie 5,0 mmol/l. Deze studie geeft derhalve goed weer wat de algemene praktijk is, maar geeft geen antwoord op de vraag of starten met epoëtine bij een Hb-gehalte tussen de 6,4 en 7,4 mmol/l van toegevoegde waarde is. Wel kan worden geconcludeerd dat epoëtine eenmaal per week even effectief is als toediening driemaal per week. Er is geen goede verklaring waarom in deze studie, in tegenstelling tot andere studies, geen verschil in kwaliteit van leven werd gevonden. De kosten per patiënt in deze studie, omgerekend naar de Nederlandse situatie, zijn 7.524 euro voor de met epoëtine behandelde patiënten versus 453 euro in de placebogroep. Hierbij is een eventuele dosisverhoging niet meegerekend.
De studie van Chang et al betreft een gerandomiseerde studie tussen wekelijks epoëtine en best supportive care (BSC) bij 354 patiënten met mammacarcinoom die chemotherapie kregen [6]. Het merendeel van de patiënten kreeg adjuvante therapie (circa 80 procent); een kleiner deel werd behandeld voor gemetastaseerde ziekte (20 procent). De deelnemers werden gerandomiseerd tussen epoëtine alfa (40.000 E/week sc) en BSC indien het Hb-gehalte ≤ 7,4 mmol/l was. Het gemiddelde Hb-gehalte bij randomisatie was 6,9 mmol/l. Een eventuele transfusie werd pas geadviseerd bij een Hb < 5,0 mmol/l. Primaire eindpunt in de studie was de kwaliteit van leven (FACT-An anemia subscale en een Cancer Linear Analog Scale). De vragenlijsten werden afgenomen voor het bezoek aan de arts, zodat de uitslag van het Hb-gehalte zo min mogelijk van invloed op de score zou zijn. De kans op een transfusie nam af van 23 naar 9 procent, het aantal transfusies nam af van 148 tot 49, en er was een beduidend hogere hematologische respons, gedefinieerd als een Hb-stijging van > 1,2 mmol/l, in de met epoëtine behandelde groep (66 versus 6,3 procent). Bij 52 procent van de patiënten in de epoëtinegroep lukte het om het Hb-gehalte ≥ 7,4 mmol/l te houden (Hb-responders). Belangrijkste voorspeller voor respons was een Hb-gehalte > 6,8 mmol/l bij start van epoëtine. De kwaliteit van leven was significant beter in de epoëtinegroep. De overleving na 2 jaar was in beide groepen gelijk (86 versus 85 procent).
Op deze studie valt veel aan te merken. Het is geen placebogecontroleerde studie en de controlegroep kreeg niet de standaardbehandeling bij anemie (starten met epoëtine bij een Hb-gehalte ≤ 6,2 mmol/l of bloedtransfusies). Hierdoor waren de groepen niet gelijkwaardig en geeft ook deze studie geen antwoord op de vraag of eerder starten met epoëtine bij een Hb-gehalte tussen de 6,2 en 7,4 mmol/l beter is. Ten slotte valt nog op te merken dat medewerkers van de industrie medeauteurs zijn van de publicatie over de studie.
In het editorial van Browman wordt ingegaan op beide artikelen [7]. Het ontbreken van een significant verschil in kwaliteit van leven in de studie van Witzig et al – die qua opzet erg overeenkomt met de studie van Littlewood et al [2] – is niet eenduidig te verklaren, maar hangt mogelijk samen met het grotere aantal meetpunten en de verwerking hiervan in een ‘gemiddelde kwaliteit van leven’ na behandeling. Hoewel er in studies de afgelopen jaren steeds meer gebruik wordt gemaakt van dezelfde scorelijsten om de kwaliteit van leven te meten, is het belangrijk dat hiervoor zoveel mogelijk hetzelfde, goed gevalideerde instrument wordt gebruikt. Naast de al eerder genoemde kritieken op de studie van Chang et al betreft deze een – preventieve – interventie. Gezien de financiële consequenties van een dergelijke strategie in vergelijking met de huidige praktijk dient er ten minste in een directe vergelijkende studie te worden aangetoond dat preventieve interventie even goed is als de huidige – correctieve – strategie (starten met epoëtine en/of bloedtransfusies bij Hb-gehalte ≤ 6,2 mmol/l).
Naast de invloed op de kwaliteit van leven is anemie bij patiënten met kanker een onafhankelijke prognostische factor voor overleving. Verschillende studies met epoëtine wezen mogelijk in de richting van een betere overleving bij correctie van de anemie. Recentelijk is de Breast Cancer Erythropoietin Survival Trial (BEST) in het Journal of Clinical Oncology gepubliceerd [8]. In deze studie werd primair onderzocht wat het effect was op de 1-jaarsoverleving indien het Hb-gehalte tussen de 7,4 en 8,7 mmol/l werd gehouden met behulp van wekelijks epoëtine (40.000 E) versus placebo gedurende 12 maanden. Na 12 maanden kregen alle patiënten de mogelijkheid om door te gaan met epoëtine. Het betrof een grote, multi-center, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase IIIstudie waarin als primair eindpunt werd gekeken naar de 1-jaarsoverleving. Alle patiënten hadden gemetastaseerd mammacarcinoom en kregen eerstelijnschemotherapie.
De studie werd vroegtijdig gestaakt op advies van het onafhankelijke datamonitoringcomité in verband met een hogere mortaliteit in de epoëtine-arm. In totaal werden 939 patenten gerandomiseerd (intention to treat-populatie). Van de 939 patiënten vielen uiteindelijk 221 vroegtijdig uit; 113 (24 procent) in de placebo-arm en 108 (23 procent) in de epoëtine-arm. De overleving na 12 maanden was significant lager in de epoëtine-arm (70 procent) versus 76 procent in de placebo-arm (p = 0,01 met een hazard ratio van 1,37). De belangrijkste doodsoorzaken waren ziekteprogressie (27 procent voor epoëtine versus 22 procent voor placebo), toxiciteit van de chemotherapie (1,7 versus 0,2 procent) en trombo-embolieën (1,3 versus 0,6 procent).
Het aantal ernstige adverse events was hoger in de epoëtinegroep dan in de placebogroep (42 versus 34 procent). Er was geen verschil in tumorrespons tussen de twee groepen (45 versus 46 procent). Er werd geen verschil gevonden tussen de twee groepen in de kwaliteit van leven. Tot slot kan worden opgemerkt dat een laag uitgangs- Hb geassocieerd was met een slechtere 1-jaarsoverleving, maar dat correctie van het Hb-gehalte met epoëtine geen verbetering van de overleving te zien gaf.
In het begeleidende editorial wordt verder ingegaan op de resultaten van deze studie [9]. Gezien het feit dat anemie is geassocieerd met een slechtere prognose bij patiënten met kanker, bestond er alle reden om te veronderstellen dat correctie van de anemie verbetering van zowel de effectiviteit van de behandeling als de overleving zou kunnen geven. Er waren ook enkele studies verschenen die een trend voor verbetering van de overleving lieten zien. Een recente meta-analyse gaf hierover geen uitsluitsel [10]. Vanwege het onverwachte negatieve resultaat van de BEST-studie is er uitgebreid gekeken door middel van een retrospectieve statusanalyse of dit te verklaren was. Hierbij bleek de uitgangsperformancestatus van de epoëtinegroep om onduidelijke redenen slechter. Verder was opvallend dat de hogere mortaliteit met name veroorzaakt werd door vroege ziekteprogressie en met name optrad in de eerste 4 maanden van de studie (41 versus 16 procent). Volgens de auteurs is het moeilijk voorstelbaar hoe epoëtine hierbij een factor kan zijn geweest. Opvallend was verder dat de tijd tot ziekteprogressie, tumorrespons en overleving na 19 maanden gelijk waren. Ondanks de kanttekeningen die bij de studie te plaatsen zijn, blijft het zo dat deze relatief grote studie – specifiek ontworpen om te kijken naar overleving – een significante slechtere overleving in de epoëtinegroep als uitkomst had.
Naast de BEST-studie is ook de studie van Henke et al van belang [11]. In deze gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie bij patiënten met hoofdhalstumoren die radiotherapie ondergingen bleek de locoregionale progressievrije overleving significant slechter in de epoëtine bèta-groep. Het is mogelijk geen toeval dat ook in deze studie een hoger Hb-gehalte werd nagestreefd: 8,6 mmol/l voor vrouwen en 9,3 mmol/l voor mannen. 

Bespreking
Er zijn onvoldoende data die het starten van epoëtine bij een Hb-gehalte tussen de 6,2 en 7,4 mmol/l ondersteunen. De invloed van epoëtine op de kwaliteit van leven is niet in alle studies aangetoond. Epoëtine vermindert wel significant het aantal bloedtransfusies.
Een preventieve strategie om te starten met epoëtine bij een Hb-gehalte > 7,4 mmol/l is af te raden, gezien het verhoogde risico op trombo-embolische complicaties en het mogelijke negatieve effect op de overleving. Bij een behandeling met epoëtine dient te worden gestreefd naar een Hb-gehalte van 7,4 mmol/l. Epoëtine moet worden gestaakt bij een Hb-gehalte > 8,1 mmol/l en/of een te snelle stijging (> 0,6 mmol/l per week). Wekelijks epoëtine is even effectief als een toedieningsschema driemaal per week. De kosten per patiënt waren voor de duur van één studie (16 weken), omgerekend naar de Nederlandse situatie, ongeveer 7.500 euro voor een met epoëtine behandelde patiënt versus circa 450 euro bij toediening van placebo.

Conclusie
Behandeling met epoëtine kan naast het geven van bloedtransfusies worden overwogen bij een behandeling met chemotherapie en anemiegerelateerde klachten als het Hb-gehalte lager is dan 6,2 mmol/l.