Letrozol na 5 jaar adjuvant tamoxifen

  • 5 min.
  • BOM

Adjuvant gebruik van tamoxifen bij een hormoonreceptor- positief mammacarcinoom reduceert het optreden van recidieven en metastasen. Voortgezette behandeling met tamoxifen na 5 jaar geeft geen additioneel voordeel, hoewel ook nadien de ziekte nog kan terugkeren. In een Canadese dubbelblinde, gerandomiseerde studie [1] is nagegaan of voortgezette behandeling met letrozol na 5 jaar tamoxifen het aantal recidieven bij vrouwen met ER+-mammacarcinoom kan verminderen.
In deze studie van Goss et al. werden 5.157 postmenopauzale vrouwen, die 4,5 tot 6 jaar adjuvant tamoxifen hadden gebruikt, gerandomiseerd tussen letrozol 2,5 mg eenmaal daags of placebo. De inclusie verliep vlot van augustus 1998 tot september 2002. Er werd een interim-analyse gepland na het optreden van 171 events, hetzij een lokaal (ipsiof contralateraal) recidief, hetzij metastasering op afstand. Aan de patiënten die meededen in dit onderzoek werd toegezegd dat de resultaten van de interim-analyse, indien van belang, aan hen zouden worden meegedeeld. De randomisatie van de patiënten tussen beide groepen resulteerde in een evenwichtige verdeling van klierstatus (N+ in 46 procent in beide groepen), leeftijd ≥ 50 jaar (92 procent), eerdere adjuvante chemotherapie (46 procent) en eerdere radiotherapie (59 vs. 60 procent).
De oestrogeenreceptor was positief bij 98 procent van de patiënten, bij de overige was de ER-status onbekend. In beide groepen was 12 procent van de vrouwen bekend met osteoporose.
De eerste interim-analyse werd uitgevoerd na een mediane follow-up van 2,4 jaar. Op dat moment hadden zich 207 events voorgedaan, waarvan 75 in de letrozolgroep (bij 2,9 procent van de patiënten), en 135 in de placebogroep (5,1 procent). Het aantal patiënten met een logoregionaal recidief bedroeg respectievelijk 14 vs. 30, met een tweede contralateraal carcinoom 14 vs. 26, en het aantal patiënten met metastasen was 47 vs. 75. Dit leidde tot een hazard ratio voor recidief dan wel metastase van 0,57 (p = 0,00008). Ook was er een significant verschil in ziektevrije overleving na 4 jaar (92,8 procent in de letrozolgroep vs. 86,8 procent in de placebogroep, p ≤ 0,001). Er was geen verschil in overleving tussen beide groepen (31 vrouwen in de letrozolgroep overleden vs. 42 in de placebogroep, p = 0,25).
In vergelijking met placebo hadden patiënten tijdens letrozolgebruik significant meer last van opvliegers (in 47,2 vs. 40,5 procent), van artritis (5,6 vs. 3,5 procent) artralgie (21,3 vs. 16,6 procent) en myalgie (11,8 vs. 9,5 procent) en er werd meer osteoporose tijdens letrozol gerapporteerd (5,8 vs. 4,5 procent), maar geen toename van fracturen. Vaginaal bloedverlies trad vaker op in de placebogroep (4,3 vs. 6,0 procent), maar andere bijwerkingen verschilden niet tussen de twee groepen.

BESPREKING
In deze studie werd antwoord op een heldere vraag gezocht: is het na vijf jaar tamoxifen zinvol om alsnog 5 jaar door te gaan met een aromataseremmer (letrozol)? Al na een follow-up van 2,4 jaar werd een geplande interim-analyse uitgevoerd. Op dat moment had slechts een klein aantal vrouwen daadwerkelijk 5 jaar medicatie gebruikt. Bij de interim-analyse werd wel een verschil gevonden in het optreden van alle recidieven tezamen (zowel logoregionaal recidief als contralateraal carcinoom, alsook in het optreden van metastasering), maar niet voor deze lokalisaties afzonderlijk. Dit vertaalt zich wel in een significant verschil in ziektevrije overleving. Omdat een locaal recidief in principe chirurgisch curabel is, zal het effect hiervan op de overleving minder groot zijn dan van metastasering op afstand. In deze groep van ruim 5.100 vrouwen bedroeg het verschil in overleving tussen beide groepen 2,4 procent na de genoemde follow-up duur (p = 0,25, n.s.). Vrijwel geen enkele vrouw heeft de studiemedicatie nog gedurende 5 jaar gebruikt. Deze interim-resultaten hebben ertoe geleid dat de randomisatiecode is verbroken. Aan alle vrouwen is gevraagd binnen hun studiegroep te blijven, dat wil zeggen: om niet te kiezen voor letrozol in geval van placebogebruik.
Het is de vraag hoeveel vrouwen aan deze oproep gehoor zullen geven. Andere studies met een vergelijkbare opzet (onder andere NSABP B-33 exemestane vs. placebo na tamoxifen) zijn on hold en zullen mogelijk ook voortijdig beëindigd c.q. opengebroken worden. Dit zou ertoe kunnen leiden dat de zo helder geformuleerde vraag naar de waarde van voortgezette behandeling en de eventuele late gevolgen daarvan niet meer te beantwoorden is.

Goss et al. N Engl J Med
2003;349(19):1793-802 [1]
 
         
Patiëntkarakteristieken letrozol (%)   controle (%)    
Aantal patiënten 2.593   2.594    
Evalueerbaar 2.575   2.582    
           
≥ 50 jaar 2.366 (92)   2.369 (92)    
ER positief 2.518 (98)   2.530 (98)    
N+ 1.175 (46)   1.195 (46)    
Adjuvant chemotherapie 1.175 (46)   1.177 (46)    
Adjuvant radiotherapie 1.550 (60)   1.550 (60)    
Bekend met osteoporose 304 (12)   297 (12)    
           
Resultaten letrozol (%)   controle (%)   verschil (%)
Totaal 75 (2,9)   132 (5,1)   57* (1,1)
Contralaterale mamma 14   26   12
Recidief 61 (2,4)   106 (4,1)   45
  • Lokaal
14    30   18
  • Op afstand 
47   76    29
Overleden 31 (1,2)   42 (1,6)   11
  • Mammacarcinoom
9   17    
  • Overige maligne
4   4    
  • Overige oorzaken
17   21    
  • Onbekend
1   0    
           
DFS*          
  • Jaar 1
98,6   97,8    
  • Jaar 2
96,7   94,8    
  • Jaar 
95,2   90,2    
  • Jaar 4
92,8   86,8    
OS          
  • Jaar 1
99,8   99,7    
  • Jaar 2
98,9   98,6    
  • Jaar 3
97,7   96,9    
  • Jaar 4
96,0   93,6    
* overall p < 0,05          
      
Bijwerkingen letrozol (%) controle (%)  
Hot flushes 1.016 (47,2)                 869 (40,5)*  
Vaginaal bloedverlies 92 (4,3) 128 (6,0)*  
Artritis 120 (5,6) 75 (3,5)*  
Osteoporose 124 (5,8) 97 (4,5)*  
Artralgie 459 (21,3)     355 (16,6)*  
Myalgie 254 (11,8) 204 (9,5)*  
Oedeem 370 (17,2) 335 (15,6)  
Moeheid 643 (29,9) 607 (28,3)  
Transpireren 476 (22,1) 445 (20,7)  
Obstipatie 224 (10,4) 216 (10,1)  
Duizeligheid 259 (12,0)  245 (11,4)  
Hoofdpijn 389 (18,1) 399 (18,6)  
Fracturen 77 (3,6) 63 (2,9)  
Hypercholesterolemie 257 (11,9) 247 (11,5)  
Cardiovasculaire events 88 (4,1) 77 (3,6)  
      
* p < 0,05          
      
Kosten          
Per patiënt per jaar: € 1016,27          


SAMENVATTING

Letrozol na 5 jaar adjuvant tamoxifengebruik heeft een gunstig effect op de ziektevrije overleving bij postmenopauzale patiënten met een oestrogeenreceptor-positief mammacarcinoom, na een follow-up van 2,4 jaar. Een verschil in overleving is echter niet aangetoond. De optimale behandelduur staat helaas niet vast, net zomin als de toxiciteit op lange(re) termijn. Helaas is het, door het voortijdig openbreken van deze studie, de vraag of ooit duidelijk zal worden wat de plaats van aromataseremmers na tamoxifen in de adjuvante setting is.

CONCLUSIE
Op grond van deze premature gegevens acht de commissie BOM letrozol, toegediend na adjuvante behandeling met tamoxifen, vooralsnog niet geïndiceerd.