Toevoeging van aprepitant aan 5HT3/dexamethason bij hoog emetogene chemotherapie

In juni 2003 en november 2003 publiceerden respectievelijk Cancer en Journal of Clinical Oncology de resultaten van twee fase III-studies waarin de toevoeging van de neurokinine-1-receptorantagonist (NK1-antagonist) aprepitant (Emend) aan de combinatie van een 5HT3-antagonist plus dexamethason werd vergeleken met 5HT3/dexamethason alleen als anti-emetische behandeling bij een eerste kuur chemotherapie [1, 2]. Tevens verscheen in november 2003 in Journal of Clinical Oncology een analyse van een grote gerandomiseerde fase IIb-studie waarin deze combinaties werden onderzocht gedurende zes kuren cisplatinebevattende chemotherapie [3]. De commissie BOM bekeek deze studies en gaat in op de Nederlandse situatie.
Met het beschikbaar komen van selectieve serotoninereceptorantagonisten (5HT3-antagonisten) en de combinatie met dexamethason is het mogelijk geworden om misselijkheid en braken in de acute fase te voorkomen bij ongeveer 70 procent van patiënten. Ondanks complete protectie in de acute fase heeft echter 40 procent van deze patiënten alsnog last van misselijkheid en braken in de dagen daarna; de 5HT3-antagonisten en dexamethason zijn slechts beperkt effectief in deze latere fase [4].
Tevens is gebleken dat de bescherming door de 5HT3-antagonisten en dexamethason zowel in de acute als in de late fase in de loop van zes kuren chemotherapie geleidelijk afneemt, waarbij onvoldoende bescherming in de late fase eveneens invloed heeft op bescherming in de acute fase van de volgende kuren [5]. Zolang late misselijkheid niet goed is te behandelen, is de uiteindelijke protectie in zowel de acute als de late fase dus beperkt.
Naast de serotininereceptor (5HT3-receptor) zijn ook andere receptoren betrokken bij de regulatie van de braakreflex. Het neuropeptide substance P en de neurokinine-1-receptor (NK-1- receptor) zijn aanwezig in die gebieden van de hersenen die invloed hebben op de braakreflex. Van selectieve NK-1-receptorantagonisten is inmiddels in preklinisch en klinisch onderzoek aangetoond dat zij zowel een onderdrukking geven van misselijkheid en braken in de acute fase, alsook van het late braken [4].
De achtergronden van de combinatie van aprepitant met een 5HT3-antagonist op dag 1 berust op klinische onderzoeksresultaten waaruit blijkt dat de werkzaamheid van de middelen complementair is; de 5HT3-antagonist is vooral effectief in de acute fase, de NK1-antagonist vooral in de late fase [6].
Gerandomiseerde fase II-studies hebben aangetoond dat aprepitant, toegevoegd aan een 5HT3-antagonist, de protectie in de acute fase vergroot en dat voortzetting van aprepitant in de vervolgdagen meer protectie biedt dan een gift op dag 1 alleen [4].
Twee fase III-studies zijn uitgevoerd met aprepitant 125 mg per os plus ondansetron en oraal dexamethason op dag 1, gevolgd door aprepitant 80 mg per os op dag 2 en 3 plus dexamethason en op dag 4 dexamethason alleen, vs de standaardmedicatie plus placebo. De keuze om in de vervolgdagen in de fase III-studies in de standaardarm alleen dexamethason voort te zetten en niet de 5HT3-antagonist, berust op de uitkomst van vier eerdere grote gerandomiseerde studies waaruit blijkt dat toevoeging van een 5HT3-antagonist aan dexamethason in deze late fase niet bijdraagt aan dexamethason alleen [7-10]. De dosis van de 5HT3-antagonist ondansetron bedroeg 32 mg, hetgeen is gebaseerd op de in Amerika gebruikelijke standaard. De dosis oraal dexamethason in de studiearm met aprepitant werd gehalveerd, vanwege een afgenomen dexamethason-klaring door remming van het CYP3A4 door aprepitant. Uit onderzoek is overigens gebleken dat deze Cyp3A4-interactie geen relevante betekenis heeft op de farmacokinetiek van de 5HT3-antagonist of chemotherapeutica die al dan niet gedeeltelijk via de Cyp3A4-route worden gemetaboliseerd, zoals aangetoond voor docetaxel [11].
Het fase III-onderzoek betreft twee parallel uitgevoerde studies met hetzelfde design, waarvan één is uitgevoerd in Noord- Amerika en enkele Europese centra, en de tweede studie in Latijns-Amerika [1, 2]. In totaal meer dan 1.000 patiënten (beide studies samen) werden in de studies opgenomen. Alle patiënten kregen cisplatinebevattende chemotherapie; de dosis cisplatine bedroeg minimaal 70 mg/m².
Het primaire eindpunt in deze studies was complete respons, gedefinieerd als niet braken en geen gebruik van rescue medicatie, gedurende de gehele periode van 5 dagen na de eerste kuur chemotherapie. Het niet gebruiken van rescue medicatie is een goede surrogaatmeting voor de afwezigheid van misselijkheid die interfereert met het dagelijks leven en is ook gebruikt in registratiestudies van 5HT3-antagonisten. Zowel in de Noord- Amerikaans/Europese studie als in de Latijns-Amerikaanse studie was er een verschil van 20 procent in complete respons in het voordeel van de triple-therapie. Ook in secundaire eindpunten (geen braken, geen misselijkheid gemeten aan de hand van VAS-schalen, alsook functional living index emesis-scores) waren er zowel klinisch relevante als statistisch significante verschillen [12]. In de fase III-studies, evenmin als in de eerdere fase II-studies werden bijwerkingen van enige betekenis geconstateerd.
De anti-emetische effectiviteit van aprepitant toegevoegd aan ondansetron en dexamethason gedurende meerdere kuren cisplatinumbevattende chemotherapie is onderzocht in een gerandomiseerde fase IIb-studie met 202 patiënten. Ook bij deze analyse werd gebruikgemaakt van de gehele periode van 5 dagen na de chemotherapie (acute plus vertraagde fase).
De complete respons na het triple-regime (aprepitant plus ondansetron en dexamethason), in de eerste kuur 64 procent, bleef nagenoeg behouden gedurende 6 opeenvolgende kuren en bedroeg tenslotte 59 procent in de zesde kuur, terwijl de effectiviteit van het standaardregime (ondansetron plus dexamethason) afnam van 49 tot 34 procent in de zesde kuur.
Toevoeging van aprepitant aan ondansetron en dexamethason betekent dus een absoluut verschil van 25 procent in het aantal patiënten dat gedurende 5 dagen na cisplatinumbevattende chemotherapie gedurende de hele cyclus van 6 kuren vrij is van misselijkheid en braken.
De fase II- en de fase III-studies tonen aan (level 1 evidence) dat aprepitant toegevoegd aan de standaardbehandeling tot een klinisch relevante (namelijk meer dan 20 procent) verbetering leidt van de bescherming tegen misselijkheid en braken na hoog emetogene chemotherapie. Dit effect blijft gedurende meerdere kuren chemotherapie behouden. Alle studies zijn uitgevoerd met aprepitant vanaf de eerste kuur. Gezien het paradigma ‘the primary goal in antiemesis protection is to prevent rather than to treat’ is het reserveren van aprepitant voor gebruik na eenmaal opgetreden braken niet raadzaam. Het is immers moeilijk om bij een patiënt die eenmaal deze ervaring heeft gehad in tweede instantie alsnog volledige bescherming te bewerkstelligen.
Hoog emetogene chemotherapie (internationale consensusclassificatie) betreft alle kuren met een cisplatinedosis ≥ 50 mg/m², danwel cisplatine < 50 mg/m² of carboplatine, indien gecombineerd met andere emetogene cytostatica zoals cyclofosfamide en adriamycine [13]. Immers: de emetogeniciteit van een chemotherapieschema wordt verhoogd indien meerdere chemotherapeutica met elkaar worden gecombineerd. In dit kader is ook een posthoc- analyse van de twee fase III-studies verricht, waaruit bleek dat de verschillen tussen de twee anti-emetische behandelschema’s meer uitgesproken waren (namelijk 59 procent vs 26 procent), wanneer het regiem vergeleken werd in de patiëntengroep die naast cisplatine ook cyclofosfamide of adriamycine kregen toegediend [11]. Na de komst van de 5HT3-antagonisten in de jaren negentig is er dus nu, een decennium later, opnieuw een duidelijke stap voorwaarts in de anti-emetische behandeling bij chemotherapie.
Conclusie: op grond van de thans ter beschikking staande resultaten kan worden aanbevolen aprepitant vanaf de eerste kuur hoog emetogene chemotherapie toe te voegen aan een 5HT3- antagonist- plus dexamethasoncombinatie.