Fulvestrant bindt zich evenals tamoxifen competitief aan de oestrogeenreceptor (ER). Anders dan bij tamoxifen treedt er na binding degradatie en verlies van zowel ER als progesteronreceptor (PgR) op.
Fulvestrant is daarmee een pure oestrogeenantagonist, zonder agonistische eigenschappen. In muismodellen is fulvestrant in staat de tumorgroei in sterkere mate te onderdrukken dan tamoxifen, en in humane fase IIstudies bleek fulvestrant effectief na eerdere progressie tijdens tamoxifen. Inmiddels zijn enkele fase III-studies met fulvestrant gepubliceerd.
In twee fase III-studies is fulvestrant direct vergeleken met anastrozol, een niet-steroïdale, derdegeneratie aromataseremmer.
Eén studie was dubbelblind van opzet [1] en de andere open-label [2]. Beide studies waren vooraf gepland voor een gecombineerde analyse [3]. Voor beide studies kwamen in aanmerking: postmenopauzale patiënten met een hormoongevoelig mammacarcinoom (bij 15 procent was de receptorstatus overigens onbekend en bij 5 procent bleek deze achteraf negatief te zijn), progressief tijdens gebruik van tamoxifen (in 50
procent als adjuvante behandeling en bij 50 procent in de eerstelijn) en met een indicatie voor endocriene therapie. De studie was opgezet om superioriteit van fulvestrant te detecteren, maar achteraf werden testen voor non-inferioriteit uitgevoerd en de tijd tot progressie TTP) was het primaire eindpunt.
In totaal werden er 851 patiënten gerandomiseerd voor fulvestrant 250 mg per maand i.m. injectie of anastrozol 1 mg per dag per os. Er werden geen significante verschillen gevonden: de mediane TTP bedroeg 5,5 maanden voor fulvestrant en 4,1 maanden voor anastrozol (P = 0,48), de mediane tijd tot treatment failure (TTF) 4,6 vs. 3,6 maanden, objectieve respons (OR) 19,2 vs. 16,5 procent, de duur van OR 16,7 vs. 13,7 maanden, clinical benefit respons (OR + stabiele ziekte ≥ 24 weken) 43,5 vs. 40,9 procent, met een mediane duur van 11,8 vs. 11,2 maanden.
De gecombineerde analyse laat zien dat fulvestrant bij een maandelijkse dosis van 250 mg even effectief is als anastrozol wat betreft TTP en optreden van respons, indien het wordt gegeven als eerste- of tweedelijns hormonale behandeling bij het optreden van progressie tijdens gebruik van tamoxifen. De meest voorkomende bijwerkingen waren opvliegers, gastro-intestinale klachten, asthenie, lokale reactie op de injectie, huiduitslag, urineweginfecties en hoofdpijn. De bijwerkingen lijken acceptabel en onderling vergelijkbaar (alleen vaker gewrichtsklachten bij anastrozol), en ook de impact op de kwaliteit van leven was beperkt en niet verschillend tussen de beide armen.
In een zeer recent gepubliceerde fase III-studie werd fulvestrant dubbelblind vergeleken met tamoxifen als eerstelijns behandeling van een lokaal of gemetastaseerd mammacarcinoom [4]. Postmenopauzale patiënten met een mammacarcinoom kwamen in aanmerking voor de studie bij een positieve of onbekende ER- en/of PgRstatus bij een indicatie voor eerstelijns endocriene therapie, waarbij eerdere adjuvante tamoxifen tenminste 12 maanden tevoren gestaakt moest zijn (25 procent van de patiënten). Het primaire eindpunt was TTP. In totaal werden 587 patiënten gerandomiseerd tussen fulvestrant
250 mg i.m. injectie eens per maand of tamoxifen 20 mg per dag per os. Na een mediane follow-up van 14,5 maanden was er geen significant verschil tussen fulvestrant en tamoxifen voor het primaire eindpunt (TTP 6,8 maanden voor fulvestrant en 8,3 maanden voor tamoxifen, P = 0,088). In een prospectief geplande subgroepanalyse van patiënten met positieve ER- en/of PgRstatus bedroeg de mediane TTP 8,2 vs. 8,3 maanden met tamoxifen. Alle andere analyses bij de totale studiepopulatie toonden geen verschil of een klein voordeel voor tamoxifen. Echter, voor de subgroep met positieve ER- en/of PgR-status (77 procent van de patiënten) waren er geen significante verschillen wat betreft mediane tijd tot treatment failure (TTF) (8,2 vs. 8,3 maanden), responskans (OR) (33,2 vs. 31,1 procent) of clinical benefit respons (CBR) (57,1 vs. 62,7 procent). Beide behandelingen werden overigens goed verdragen en het bijwerkingsprofiel was vergelijkbaar (gastro-intestinale bijwerkingen, opvliegers – iets vaker bij tamoxifen, vaginitis en tromboembolische complicaties). Samenvattend bleek in de totale studiepopulatie tamoxifen op een aantal eindpunten iets effectiever te zijn dan fulvestrant en kon statistisch de non-inferioriteit voor fulvestrant niet worden aangetoond. Echter, bij patiënten met een positieve ERen/of PgR-status was fulvestrant even effectief als tamoxifen. De vooraf veronderstelde superioriteit van fulvestrant ten opzichte van tamoxifen kon dus niet worden aangetoond. Beide behandelingen werden goed verdragen.
BESPREKING
Een plaatsbepaling van fulvestrant is lastig, omdat de volgorde van hormonale behandeling bij postmenopauzale patiënten recentelijk is veranderd. Ten tijde van de hier besproken studies was tamoxifen nog de standaard eerstelijnsbehandeling. Volgens de huidige CBOrichtlijn en internationale richtlijnen is de eerstelijnsbehandeling thans een aromataseremmer, met als tweedelijn tamoxifen en in de derdelijn een progestativum.
In besproken studies blijkt fulvestrant even effectief te zijn als een aromataseremmer of tamoxifen. Bovendien blijkt fulvestrant effectief na progressie onder tamoxifen. Echter, er zijn geen gegevens over de effectiviteit van fulvestrant na eerdere toepassing van een aromataseremmer. De commissie BOM is van mening dat, voorzover er nu al een plaats kan worden aangegeven op basis van de besproken studies, fulvestrant wellicht het beste kan worden toegepast als derde- of vierdelijns endocriene therapie, bij progressie na een aromataseremmer en na tamoxifen, voorafgaand aan of na een progestageen [5]. Van deze laatste vergelijking zijn geen klinische data beschikbaar. Het is raadzaam om alleen postmenopauzale patiënten met een bewezen hormoongevoelig mammacarcinoom in aanmerking te laten komen die op eerdere lijnen endocriene therapie een objectieve respons of langdurige stabiele ziekte hebben laten zien.
Budgettair heeft fulvestrant duidelijk consequenties. Voor een behandelduur van 1 jaar bedragen de kosten van anastrozol (1 mg per dag) 1.440 euro, voor tamoxifen (20 mg per dag) 108 euro, megestrolacetaat (160 mg per dag) 627 euro en fulvestrant (250 mg per maand i.m.) 5.720 euro. Fulvestrant is wel geregistreerd in Europa en Nederland, maar vooralsnog heeft het College voor Zorgverzekeringen geen vergoeding vastgesteld. Het is daardoor alleen leverbaar via het ziekenhuis.
CONCLUSIE
Fulvestrant lijkt vrijwel even effectief als tamoxifen bij patiënten met gevorderde ziekte of met een recidief na adjuvant tamoxifen. Bij progressie onder tamoxifen is de effectiviteit van fulvestrant gelijk aan anastrozol. Het middel is echter nog niet getest bij progressie tijdens eerdere behandeling met een aromataseremmer en is ook nog niet vergeleken met progestativa na een standaard eerste- en tweedelijns hormonale behandeling. De plaats van fulvestrant in de behandeling van het gemetastaseerd mammacarcinoom is dan ook nog onduidelijk.
De commissie BOM is van mening dat, voorzover er nu al een plaats kan worden aangegeven op basis van de eerder besproken studies, fulvestrant wellicht het beste kan worden toegepast als derde- of vierdelijns endocriene therapie bij hormoongevoelige tumoren.