Trastuzumab bij gemetastaseerd mammacarcinoom

  • 5 min.
  • BOM

HER2 (synoniem voor c-erbB2/neu) is een tyrosinekinasemembraanreceptor, die na fosforylering leidt tot RNA-transcriptie en celgroei. HER2 blijkt een belangrijke rol te spelen in het biologische gedrag van het mammacarcinoom.
Overexpressie van HER2 bij 20-25 procent van de patiënten met een mammacarcinoom heeft geleid tot de ontwikkeling van het monoclonaal antilichaam trastuzumab (Herceptin).
Data van Cobleigh et al (1) betreffende enkelvoudige toediening van trastuzumab laten zien dat bij 222 patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom, die al met één of twee chemotherapieschema’s waren behandeld, een objectieve respons van 15 procent verkregen werd en bij ongeveer 30 procent van de patiënten stabiele ziekte (na externe review van de gemeten respons). De mediane responsduur bedroeg 9,1 maanden en de mediane overleving 13 maanden.

Vergelijkend onderzoek
Recent is een grote, multicenter, gerandomiseerde fase III-studie gepubliceerd, die de basis vormt voor deze beoordeling (4). Het doel van de studie was om de effectiviteit en veiligheid te onderzoeken van trastuzumab gecombineerd met chemotherapie versus chemotherapie alleen bij 469 patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom. Chemotherapie bestond uit adriamycine/cyclofosfamide of paclitaxel bij eerder met anthracycline behandelde patiënten. 25 procent van de tumoren was 2+ in een immuunhistochemische HER2- test. Er waren geen significante verschillen tussen de beide groepen en de helft van de patiënten was oestrogeenreceptornegatief.
Een aantal resultaten van de studie is weergegeven in de tabel. Er is sprake van een significant verschil in mediane responsduur (3 maanden), tijd tot progressie (2,6 maanden) en mediane overleving (4,8 maanden) in het voordeel van de gecombineerde behandeling met trastuzumab (zie tabel). Hoewel er in de studieopzet geen sprake was van een cross-over design, is 65 procent van de chemotherapiegroep nadien alsnog met trastuzumab behandeld.

Toxiciteit
De bijwerkingen van trastuzumab (koorts, koude rillingen, hoofdpijn, huiduitslag) zijn vrij mild en worden vooral gezien na de eerste infusie, terwijl maar zelden anafylactische reacties optreden. Ernstiger zijn de cardiale complicaties (cardiomyopathie), die met name worden gezien in combinatie of na behandeling met anthracyclines. Bij deze laatste subgroep trad met trastuzumab bij 16 versus 3 procent van de patiënten zonder trastuzumab NYHA-klasse 3-4 hartfalen op, dat slechts ten dele medicamenteus te verbeteren was en blijvend bleek bij 6 procent van de aldus behandelde patiënten.
Bij de antracyclinegroep betrof dit 39 versus 11 patiënten, en in de paclitaxelgroep slechts 12 versus 1 patiënt. 44 van de 63 patiënten met NYHA-klasse 3-4 hartfalen werd medicamenteus behandeld. Er trad verbetering van de cardiale functie op bij 33 patiënten, stabilisatie bij 5, toename bij 4 en overlijden van 1 patiënt in elke behandelarm. Er was een toename van infecties (47 versus 29 procent), deels door gebruik van implanteerbare centrale catheters (14 maal). De behandeling bij 25 patiënten, namelijk 19 na AC en 6 na paclitaxel (10 procent van het totale aantal) moest worden gestaakt wegens overmatige toxiciteit van trastuzumab.
Twee recente artikelen laten zien dat er geen cardiotoxiciteit werd gevonden bij patiënten die voordien cumulatief minder dan 240 mg/m2 doxorubicine hadden ontvangen met een LVEF > 50 procent bij aanvang van de behandeling met trastuzumab (5, 6).
Trastuzumab voldoet aan de meeste Paskwil-criteria, behoudens het vereiste verschil van 20 procent in éénjaarsoverleving en de blijvende cardiotoxiciteit bij 6 procent van alle patiënten bij combinatie met anthracyclines. De resultaten van trastuzumab met anthracyclines betreffen de eerste behandeling bij gemetastaseerde ziekte, terwijl de paclitaxel-groep eerder was behandeld met anthracyclines of met hoge doses chemotherapie met perifere stamcelreïnfusie (PSCT).
Alle patiënten werden behandeld tot het moment van progressie, gemiddeld gedurende 36 weken, hetgeen ongebruikelijk is bij een cytostatische behandeling. Een deel van de patiënten had nog geen palliatieve hormonale behandeling ontvangen. Het is in het algemeen niet te verwachten dat een middel bij toepassing als tweede- of derdelijnsbehandeling eenzelfde effectiviteit zal laten zien. Het betrof patiënten met zowel een 2+ als 3+ HER2-score bij immuunhistochemisch onderzoek van het tumorweefsel, en 65 procent van de controlegroep kreeg bij progressie alsnog trastuzumab.
Door de toegenomen cardiotoxiciteit in combinatie met anthracyclines en de onbekende pathofysiologie, lijkt het niet raadzaam om trastuzumab toe te passen in deze combinatie.
Er zijn nog te weinig gegevens beschikbaar over combinatie met andere cytostatica dan paclitaxel. Een meerwaarde van trastuzumab als monotherapie aangaande tijd tot progressie en overleving kan niet uit de beschikbare gegevens worden aangegeven, omdat hierover nog slechts fase II-data beschikbaar zijn.

Paskwil-criteria 

Uitkomst (verschil)
Slamon 2001 (4)
Goed 

Palliatief    
  • Respons
50 vs 32% = 18% ≥ 20%
  • Responsduur
9,1 vs 6,1 mnd = 3 mnd ≥ 6 wk
  • TTP
7,4 vs 4,6 mnd = 2,6 mnd ≥ 6 wk
Overleving*    
  • Mediaan
25,1 versus 20,3 mnd = 4,8 mnd ≥ 6 wk 
  •  Na 1 jaar
33 versus 22% = 11% ≥ 20% 
     

Specifieke bijwerkingen

  • Lethaal



  •  Acuut, ernstig (opname)



  • Chronisch, beperkend








Het overgrote deel van de totale sterfte in
de studie (95%) werd veroorzaakt door de
maligne aandoening zelf.
Hartfalen trad op tijdens AC + of - trastuzumab
bij 27 versus 8% (verschil 19%), en met
paclitaxel (P) + of - trastuzumab bij 13 versus
1% (verschil 12%).
Bij 25 patiënten (10%, 19 na AC en 6 na P)
moest de behandeling met trastuzumab
worden gestaakt wegens overmatige
(cardio)toxiciteit.
6% van de patiënten had blijvende cardiale
functiestoornissen. Er was een verschil van
18% (47 vs 29%) in infecties. > 75% infecties
waren luchtweginfecties. Er waren ook 14
intraveneuze catheterinfecties waarvoor
opname, maar het optreden van bewezen
sepsis was gelijk verdeeld over beide
groepen.   
 
< 5%
< 25%
< 10%
     
Kwaliteit van leven

Algemene bijwerkingen
(+ of - trastuzumab)
 
  • PS-respons
    (WHO/Karnofsky)
Rillerigheid 38 vs 8%
Koorts 53 vs 29%
≥ 20%

  • Stabiele PS, TTP-PS
Koorts 53 vs 29% ≥ 6 wk
  Huiduitslag 31 vs 17%  
  Hoesten 43 vs 26%  
  Dyspnoe 36 vs 25%  
  Er zijn geen nadere gegevens betreffende
kwaliteit van leven gepubliceerd.
 
     
Impact van behandeling    
Palliatief    
  • Klinisch
  ≤ 5 dagen
  • Poliklinisch


Wekelijks poliklinisch, intraveneus met
een aanbevolen observatieduur van
twee uur na beëindigen 
van de infusie met trastuzumab.
≤ 3 dagen


     
Level of evidence    
Peer reviewed publicaties

Eén gerandomiseerd onderzoek.
Slamon 2001 (4).
Eén of meer fase III-
studie(s) of meta-analyse
     
Kosten



ƒ 1645,– per ampul à 150 mg.
Dosis 2 mg/kg, dus omstreeks
ƒ 1645,– per toediening.
de eerste dosis is de dubbele hoeveelheid.

 

Trastuzumab gecombineerd met chemotherapie versus chemotherapie alleen bij het gemetastaseerd mammacarcinoom

Conclusie en overwegingen
Samenvattend kan worden gesteld dat trastuzumab toegepast in combinatie met paclitaxel meerwaarde heeft bij patiënten met een aangetoonde HER2-receptor in de primaire tumor (immuunhistochemische uitslag 3+). Over de optimale methode voor het vaststellen van Her2 positiviteit (door middel van IHC of FISH) bestaat nog geen eenstemmigheid.
Er bestaat een discrepantie met de registratietekst, waarin het gebruik van trastuzumab wordt aanbevolen na het toepassen van anthracyclines of een taxoid – dus niet specifiek in combinatie met één van beide. Er bestaan ook andere opties voor de tweedelijnsbehandeling van het gemetastaseerde mammacarcinoom, zodat de plaats van trastuzumab nog niet precies kan worden aangegeven.
Geconcludeerd kan worden dat trastuzumab in combinatie met paclitaxel meerwaarde heeft boven behandeling met paclitaxel alleen bij de behandeling van HER-2 (3+) positieve patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom. Het advies is om voorlopig terughoudendheid in acht te nemen bij de toepassing van trastuzumab als monotherapie of in combinatie met andere cytostatica dan paclitaxel. De kosten van trastuzumab-behandeling bedragen bij een gemiddelde therapieduur van 18 weken en ƒ 1645,– per kuur ƒ 31.255,– (18 x ƒ 1645,– + eerste kuur dubbele dosis).