Approaches to drug resistance in solid tumors with emphasis on lung cancer

Twee methoden om resistentie tegen chemotherapeutica aan te pakken staan centraal in dit proefschrift. Ten eerste werd een nieuw middel, methoxy-morpolino doxorubicine (MMRDX), in vitro en in de kliniek geëvalueerd. Ten tweede werd een resistentiemechanisme, de afname van topoïsomerase-eiwitgehalte en/of -activiteit, nader bestudeerd MMRDX is specifiek ontworpen om P-glycoproteïne en niet-P-glycoproteïne gemedieerde resistentie te omzeilen. Het is een derdegeneratie-anthracycline dat op een fundamenteel andere wijze RNA-synthese blokkeert en dat enkel-strengs DNA-breuken veroorzaakt door stabilisatie van topoïsomerase-I. De cytotoxiciteit van MMRDX bleek in een honderdtal driehonderdvoudige doxorubicine-resistente cellijn slechts twee- tot viervoudig gereduceerd. Cellulaire efflux die door P-glycoproteïne gemedieerd wordt, bleek geen belang