Longziekten opsporen via ademanalyse is de meest voor de hand liggende toepassing van een elektronische neus. Toen er rond de eeuwwisseling langzaam steeds meer interesse kwam vanuit de medische wereld gingen de eerste studies dan ook daarover. Van den Heuvel begon ongeveer 5 jaar geleden met onderzoek naar een e-nose voor toepassingen binnen de longoncologie.
Zijn onderzoeksgroep toonde vorig jaar samen met het Antoni van Leeuwenhoek en het Amsterdam UMC aan dat de zogenoemde SpiroNose kan ruiken of een specifieke patiënt met niet-kleincellig longcarcinoom zal gaan reageren op immuuntherapie. Deze elektronische neus blijkt goed in staat om aan de hand van het geurprofiel responders te onderscheiden van non-responders. Bij een kwart van de 143 deelnemers kon worden vastgesteld dat ze geen baat zouden hebben bij immuuntherapie.1
Pseudoprogressie
Van den Heuvel is enthousiast over de uitkomsten. Hij plaatst wel een kantteking. ‘We hebben in deze pilotstudie gekeken naar pembrolizumab of nivolumab als tweedelijnsbehandeling. Tegenwoordig geven we patiënten met longcarcinoom vaak al in de eerste lijn immuuntherapie. We denken dat de e-nose dan op dezelfde manier kan voorspellen of een patiënt er baat bij heeft, maar dat moet nog worden aangetoond.’ Het uiteindelijke doel van het onderzoek is om patiënten de bijwerkingen van immuuntherapie te besparen als de moleculaire vingerafdruk van de uitgeademde lucht laat zien dat deze behandeling bij hen niet zal gaan werken.’
Inmiddels is er ook een meting met de elektronische neus gedaan na 6 weken. Van den Heuvel: ‘Patiënten hebben dan 3 behandelingen met pembrolizumab achter de rug. In de huidige praktijk maken we dan een CT-scan om te zien of de tumor kleiner is geworden. We moeten de resultaten nog publiceren, maar we zagen dat de neus beter dan de CT-scan in staat is om te voorspellen of voortzetting van de immuuntherapie zinvol is. Een CT-scan zet je soms op het verkeerde been door pseudoprogressie. De tumor lijkt dan gegroeid, maar dat komt door influx van immuuncellen en oedeem.’
Beeld: Gerard van Bree Fotografie
Samengestelde biomarkers
Deze zomer start het Radboudumc een grote non-inferiority fase III-studie waarin twee verschillende doses pembrolizumab worden vergeleken. ‘Deze trial, de NVALT 30-studie, is bijzonder van opzet. De studie wordt namelijk gefinancierd door de zorgverzekeraars, omdat hier wellicht uit gaat blijken dat patiënten toe kunnen met een minder hoge dosis pembrolizumab’, vertelt Van den Heuvel. ‘Een heel belangrijk onderdeel van de studie is dat we er biomarkeronderzoek aan koppelen.
Dat houdt onder meer in dat we bij ruim 10 Nederlandse ziekenhuizen een e-nose gaan neerzetten. Daarmee gaan we kijken of we de eerdere resultaten van de pilotstudie kunnen reproduceren.
Centraal staat de vraag of we met de huidige cut-off-waarden die we hanteren upfront patiënten kunnen identificeren die niet zullen reageren op pembrolizumab.’ In deze studie zullen de patiënten ook weer na 6 weken immuuntherapie met de elektronische neus onderzocht worden. ‘Ik hoop dat we over 2,5 jaar een heel eind onderweg zijn en weten of deze test klinische potentie heeft’, aldus Van den Heuvel. Hij denkt dat alle puzzelstukjes uiteindelijk belangrijk zijn voor de behandelkeuze. ‘De e-nose zal de CT-scan waarschijnlijk niet gaan vervangen, maar het kan wel een goede aanvulling zijn. Ik verwacht dat we in de toekomst vooral aan de hand van samengestelde biomarkers behandelbeslissingen zullen nemen.’
Kleine tumoren detecteren
‘Om in de kliniek te worden geïmplementeerd moet een techniek niet alleen bewezen meerwaarde hebben. De juiste vragen moeten wetenschappelijk onderzocht zijn en de financiële vergoeding moet rond zijn.
Er is net een studie afgerond waaruit blijkt dat je mensen met longcarcinoom met de SpiroNose al kunt herkennen voordat zij een officiële diagnose hebben. Maar dan moet je de diepte in duiken en bijvoorbeeld kijken of je de tumor al ruikt als hij 1 centimeter is, en vervolgens of je hem ruikt als hij 0,5 centimeter is. Voor elke conditie moet je ook weer de sensitiviteit en de specificiteit berekenen. Uiteindelijk wil je niet alleen grote tumoren en uitzaaiingen detecteren, maar juist ook de kleine tumoren, waarbij de kans op genezing een stuk groter is. Er wordt daarom in diverse studies onderzocht of je de vroege fase van longcarcinoom net zo goed kunt herkennen als de latere fases.’
Melanoom en mesothelioom
Van den Heuvel denkt dat het nog ongeveer 5 jaar zal duren voor de elektronische neus echt tot de kliniek doordringt. ‘Het onderzoek neemt internationaal enorm toe. In Nederland hebben we lang vooropgelopen met deze technologie, maar ook in andere landen zien steeds meer onderzoekers
de potentie. Elektronische neuzen gaan momenteel als zoete broodjes over de toonbank.’
Uiteindelijk verwacht Van den Heuvel dat ook minder voor de hand liggende tumortypen kunnen worden aangetoond via geurprofielen. ‘Denk bijvoorbeeld aan melanoom en mesothelioom. Dat lijkt misschien vreemd, maar bloed stroomt langs alle tumorcellen en die wisselen daarbij stoffen uit. Een deel van die stoffen verlaat vervolgens via de longen het lichaam. Er zijn zeer veel toepassingen denkbaar en veel onderzoek gebeurt ook momenteel al. Bij elektronische neuzen in de geneeskunde geldt: the sky is the limit.’
WAT RUIKT EEN ELEKTRONISCHE NEUS?
Een e-nose bevat uit metalen strips bestaande geursensoren waarlangs stroom wordt geleid. Vluchtige stoffen in uitademingsgassen beïnvloeden de geleiding van deze sensoren, wat een meetbaar signaal oplevert. ‘Dit principe is uniform voor elke elektronische neus, maar verschillende firma’s maken net andere geursensoren. Een elektronische neus bestaat vaak uit meerdere geursensoren. De SpiroNose die wij onderzoeken heeft er zeven’, licht Van den Heuvel toe. De patiënt ademt een paar keer uit en binnen een minuut analyseert de e-nose het mengsel van vluchtige organische componenten (VOC’s) in de uitgeademde lucht. De adem bevat naar schatting zo’n 300 verschillende VOC’s, zoals ethaan, butaan en ammoniak. Iedereen heeft een uniek geurprofiel, dat onder invloed van tumorgroei verandert. Dat komt onder meer door het gewijzigde metabolisme van kankercellen en ontstekingsprocessen waarmee de ziekte gepaard gaat.
Het is nog onbekend hoe een geurprofiel precies tot stand komt. ‘We meten wat, maar weten niet wat we meten. Duidelijk is wel dat het gaat om veranderingen in het hele ademprofiel en niet in één enkele stof.’ Voor succesvol gebruik is het niet noodzakelijk om te weten wat de elektronische neus precies waarneemt. ‘Maar academici vinden het nooit prettig als ze iets niet begrijpen. Er gebeurt daarom nu ook veel onderzoek naar wat de neus precies oppikt uit de lucht. Ik durf te wedden dat daar ook weer interessante inzichten uit gaan komen over wat er gebeurt bij tumorvorming en verschillen tussen patiënten.’