Harryvan is ruim een jaar geleden gestart met zijn promotieonderzoek bij de afdelingen Gastro-enterologie en Medische oncologie van het LUMC. Hij ontving de award voor zijn onderzoek naar het ontcijferen van cellulaire interacties in het tumormicromilieu van gastro-intestinale maligniteiten. Op de Oncologiedagen hield hij een korte bespreking over zijn onderzoek. ‘Daarbij moest ik aangeven welke techniek ik graag wil leren tijdens een buitenlandse stage. Ik heb daarom met name verteld welke vragen ik met mijn onderzoek wil beantwoorden en waarom de CRISPR-Cas-techniek daarvoor geschikt is.’
Netwerk van cellen
Het onderzoek is een samenwerking tussen de twee afdelingen van het LUMC en richt zich op tumoren van het maag-darmstelsel, met name colorectaal carcinoom. De onderzoekers bestuderen niet alleen de tumorcellen, maar vooral ook de omringende cellen waarin de tumorcellen zijn ingebed. ‘Rond tumorcellen bevinden zich verschillende andere celtypen’, legt Harryvan uit. ‘Het belang daarvan wordt steeds duidelijker. Tumorcellen hebben een netwerk van cellen om zich heen nodig om goed te kunnen groeien. Twee belangrijke celtypen in dat netwerk zijn immuuncellen en fibroblasten. Deze cellen spelen een rol bij de ontwikkeling van de tumor. Ze zijn mede bepalend of de tumorgroei wordt geremd of juist gestimuleerd.’
In het onderzoek wordt de interactie bestudeerd tussen deze celtypen. De immuuncellen zijn in principe in staat om de tumorcellen op te ruimen, maar het vermoeden bestaat dat zij negatieve signalen krijgen van de fibroblasten waardoor hun werking wordt verstoord. ‘Wij gaan na welke signalen de fibroblasten uitzenden, welke invloed die hebben op de immuuncellen en of we de signaleringsroutes kunnen ontdekken en wellicht in die processen kunnen ingrijpen’, aldus Harryvan.
Slechtere prognose
Uit studies van enkele jaren geleden blijkt er, met name bij tumoren in het maag-darmstelsel, een correlatie te zijn tussen de hoeveelheid fibroblasten in de tumor en de prognose van de patiënt: hoe meer fibroblasten, hoe slechter over het algemeen de prognose.1,2 ‘Dat is de aanleiding geweest om fibroblasten in tumoren te gaan bestuderen’, vertelt Harryvan. ‘Deze zogenoemde tumorgeassocieerde fibroblasten zijn moleculair gezien anders dan normale fibroblasten. In de communicatie tussen tumorcellen en fibroblasten gebeurt dus kennelijk iets waardoor een fibroblast verandert en tumorcellen gaat ondersteunen om verder te groeien. Het lijkt erop dat tumorcellen de omliggende cellen als het ware voor hun karretje kunnen spannen bij hun groei. Wij willen onderzoeken en begrijpen hoe dat gebeurt.’
Beeld: Gerard van Bree FotografieGoede onderzoeksplek
Met de CRISPR-Cas-techniek is het mogelijk om genen ‘aan’ of ‘uit’ te zetten en daarmee in een signaleringsroute in te grijpen door de hoeveelheid signaaleiwitten te veranderen. Harryvan wil de techniek gaan leren bij de onderzoeksgroep van dr. Sidi Chen van de Yale School of Medicine in de Verenigde staten. ‘Dat wordt mogelijk met de Pieter De Mulder Award. Mijn stage is al goedgekeurd, dus in de loop van 2020 kan ik daar drie maanden onderzoek gaan doen. Dat onderstreept het belang van de award. Zonder die prijs zou dit niet kunnen gebeuren. Ik had al eerder de wens om de techniek te leren. Nu heb ik de mogelijkheid om dat op een heel goede onderzoeksplek te gaan doen.’
Yale is zeker niet de enige plek waar de techniek wordt gebruikt. CRISPR-Cas is zo’n tien jaar geleden ontdekt en werd, omdat de techniek erg efficiënt is, al heel snel wereldwijd toegepast en verfijnd. ‘In de groep van Chen wordt de methode wel veel gebruikt’, vertelt Harryvan. ‘Ook voor het aanzetten van genen, wat in andere onderzoeksgroepen niet zo vaak gebeurt. Ik was onder de indruk van enkele recente publicaties van deze groep en ik denk daar in de drie maanden veel te kunnen leren.’
TGF-β-route
Harryvan wil de techniek gaan toepassen in fibroblasten, hoewel het ook zou kunnen in immuuncellen of tumorcellen, zodat die minder gevoelig worden voor signalen of zelf minder signalen kunnen uitzenden. Harryvan en zijn collega’s willen twee specifieke signaleringsroutes bestuderen. In eerste instantie is dat de transforming-growth factor beta-route (TGF-βroute). Die is betrokken bij veel cellulaire processen, waaronder celgroei en celdifferentiatie, apoptose en homeostase. ‘Van patiënten met colorectaal carcinoom bij wie deze route heel actief is, is bekend dat zij een slechte prognose hebben en bijvoorbeeld vaker uitzaaiingen krijgen’, weet Harryvan. ‘We hopen met de CRISPR-Cas-techniek stukjes uit de route te kunnen knippen of er juist iets aan toe te voegen. De eerste medicijnen die ingrijpen in deze route zijn inmiddels ontwikkeld. Deze middelen zijn nog erg experimenteel, maar ze worden nu langzaamaan getest.’
'PRACHTIG CV EN AL MOOIE PUBLICATIES'
De jury van de Pieter De Mulder Award koos Tom Harryvan unaniem als winnaar. Juryvoorzitter prof. Stefan Sleijfer onderbouwt de keuze: ‘Tom Harryvan heeft een prachtig cv, heeft twee studies gedaan en daarnaast tevens wetenschappelijk onderzoek verricht in het laboratorium. Hij was al coauteur van mooie publicaties in wetenschappelijke bladen. Het is uitermate mooi als iemand naast twee studies de mogelijkheid kan creëren om onderzoek te doen. Dat heb je later nodig als je naast je klinische werk ook onderzoek wilt doen. Je moet dan af en toe een duizendpoot zijn.’
Dit jaar waren er vijf aanmeldingen. Per kandidaat ontvangt de jury een brief over de kandidaat namens het afdelingshoofd van de kandidaat, een motivatie voor de buitenlandse stage en een cv. De jury weegt alle informatie tegen elkaar af en kijkt naar de potentie van de kandidaat om onderzoek te blijven doen. ‘Het leuke is dat de drie juryleden verschillende interessegebieden hebben. We kijken ieder op onze eigen manier naar de aanmeldingen. Zo houden we elkaar scherp.’
Vorig jaar zijn oud-winnaars van de prijs geïnterviewd. Daaruit bleek dat zij verder zijn gegaan in het onderzoek. Sleijfer: ‘Dat is ook precies de bedoeling van de Pieter De Mulder Award: onderzoekers motiveren en een zetje in de rug geven.
Beeld: Erasmus MCProf. dr. S. Sleijfer is hoogleraar Medische oncologie en internist-oncoloog aan het Erasmus MC Kanker Instituut in Rotterdam. Hij is voorzitter van de jury van de Pieter De Mulder Award, die daarnaast bestaat uit internist-oncologen prof. dr. J.A. Gietema (UMC Groningen) en prof. dr. C.M.L. van Herpen (Radboudumc, Nijmegen). De jury kent de award namens de NVMO jaarlijks toe aan een veelbelovende jonge onderzoeker in het veld van de oncologie.