Beeld: CPCT
Twee Nature-publicaties, een artikel in Nature Genetics en een artikel in Nature Communications.1-4 Dat is de recente wetenschappelijke oogst van de inspanningen binnen het CPCT, waarvoor onderzoekers vanaf 2011 metastasen van meer dan 6.000 patiënten analyseerden met behulp van whole genome sequencing (WGS). ‘Deze publicaties in gerenommeerde tijdschriften bevestigen de wetenschappelijke waarde van de resultaten’, vertelt Sleijfer. ‘Er is niet eerder zo’n groot onderzoek geweest waarbij met WGS gekeken is naar DNA-veranderingen in metastasen. Deze informatie vormt een belangrijke toevoeging. Dat we nu in onder meer Nature kunnen publiceren is natuurlijk geweldig mooi en laat zien dat met een dergelijke inspanning, met bijna 50 ziekenhuizen die participeren, dit soort resultaten haalbaar zijn.’
Eerdere grote oncologische studies met WGS richtten zich met name op primaire tumoren. ‘Onderzoek van metastasen is mogelijk relevanter’, stelt Sleijfer. ‘Door de evolutie van tumoren in de tijd, maar vooral als gevolg van een eventuele eerdere antitumortherapie, is het gemetastaseerde weefsel wat dat betreft veel informatiever als het gaat over patiënten met gemetastaseerde ziekte. We weten ook dat de karakteristieken van de primaire tumor aanmerkelijk kunnen verschillen ten opzichte van de karakteristieken van metastasen.’
Effect voorgaande behandeling
Zo bleek uit een analyse van de CPCT-data specifiek gericht op mammacarcinoom dat eerdere behandeling met onder meer platinumgebaseerde chemotherapie gepaard ging met het ontstaan van een specifieke mutational signature.3 ‘In metastasen vinden we heel veel veranderingen die men ook in de primaire tumoren ziet’, vertelt Sleijfer. ‘Maar daarnaast treden onder invloed van de therapieën die je geeft substantiële veranderingen op in het tumor-DNA die van belang zijn bij de daaropvolgende behandelkeuzes. Het effect van eerdere behandeling bij mammacarcinoom is een van de meest duidelijke voorbeelden hiervan. Onze studie bevestigt bijvoorbeeld dat bij veel patiënten behandeld met anti-hormonale therapie een mutatie ontstaat in de oestrogeenreceptor.’
‘Dat geeft inzicht in hoe tumoren ongevoelig kunnen worden voor de therapie die we geven’, vervolgt Sleijfer. ‘En op basis daarvan kun je een nieuwe therapie gaan ontwikkelen. Voor de mutaties in het gen voor de oestrogeenreceptor onderzoeken firma’s momenteel zij nieuwe moleculen kunnen gaan maken die aangrijpen op de gemuteerde oestrogeenreceptor.’
Het biomateriaal gekoppeld aan klinische gegevens verzameld door het CPCT en beheerd door Hartwig Medical Foundation zijn beschikbaar gesteld voor andere onderzoekers waardoor de database naar verwachting nog veel meer nieuwe inzichten zal opleveren. ‘Er zijn inmiddels al meer dan 80 aanvragen voor onderzoek met de gegevens’, weet Sleijfer. ‘Linksom of rechtsom gaat dat profijt voor de patiënt betekenen. Dat was niet mogelijk geweest zonder dat we gegevens van zo’n grote groep patiënten hadden verzameld.’
Klinisch voordeel
De studies maken ook meer duidelijk over hoe frequent genetische veranderingen optreden die een doelwit vormen voor gerichte therapie. Aan de hand van een onderzoek op basis van meer dan 2.500 WGS-analyses bij 22 typen solide tumoren werd geconcludeerd dat 62 procent van de patiënten in aanmerking kwam voor een geregistreerde of nog experimentele doelgerichte behandeling.1 In de analyse gericht op gemetastaseerd mammacarcinoom was dit het geval bij 42 procent van de patiënten.3 Een gedeelte van deze patiënten kreeg ook daadwerkelijk de bijpassende behandeling, wat het effect hiervan was, wordt nog uitgezocht.
Behandeling van deze patiënten op basis van WGS-data kan klinisch voordeel opleveren, blijkt uit de resultaten van de DRUP-studie van het CPCT. In dit nog lopende onderzoek worden uitbehandelde kankerpatiënten aan de hand van een WGS-analyse behandeld met een offlabel-therapie.2 Bij de eerste 215 patiënten met diverse tumortypen die in de studie werden behandeld, ging dit bij 34 procent gepaard met stabiele ziekte voor ten minste 4 maanden. In een cohort met microsatellietinstabiliteit behandeld met nivolumab was de clinical benefit rate (ziekteafname of stabilisatie) zelfs 67 procent.
Meer winst behalen
Sleijfer denkt dat er mogelijk nog meer winst is te behalen wanneer patiënten in een eerder stadium van het ziekteproces met WGS worden onderzocht. ‘Patiënten zijn dan namelijk minder intensief voorbehandeld, er is minder heterogeniteit in de tumor en patiënten zijn in een betere conditie. We zijn bezig met het opzetten van een studie met prostaatcarcinoompatiënten waarin we hetzelfde willen doen als in de DRUP-studie, maar dan vroeger in het behandeltraject. Hopelijk geeft zo’n DRUP-achtige studie in een vroegere setting betere uitkomsten. Dit type studie willen we nog veel meer gaan doen. Omdat we in Nederland deze infrastructuur dankzij de CPCT-02-studie tot onze beschikking hebben, kunnen we dergelijke studies doen en daar moeten we nu mee doorpakken.’
Anderzijds tonen de onderzoeken ook de beperkingen van WGS-analyses. Soms is er geen goed materiaal te verkrijgen, vertelt Sleijfer. ‘Een deel van de patiënten valt af, meestal omdat er onvoldoende tumorcellen in het biopt zitten. Dat is iets dat we nog proberen te verbeteren. Verder zagen we in de DRUP-studie dat er patiënten zijn waarbij je geen actionable mutatie vindt of waarbij je een mutatie of genetische afwijking vindt waarvoor nog geen therapie beschikbaar is.’
Portfolio met medicamenten
Aangezien er in de komende jaren nieuwe doelgerichte behandelingen beschikbaar zullen komen, zal ook de groep met een doelwit voor behandeling groter worden. Sleijfer: ‘Het welslagen van dergelijke strategieën is afhankelijk van het soort analyses dat je doet en het aantal medicamenten dat je vervolgens kunt gaan aanbieden. Als je kijkt naar de eerste studies met dit soort strategieën, dan waren de analyses op het tumormateriaal niet erg uitgebreid en was ook het aantal beschikbare middelen niet heel groot. De resultaten hiervan hebben een wat negatieve sfeer gecreëerd over dit soort studies waarbij behandelingen worden onderzocht op basis van moleculaire eigenschappen van tumoren. Ik denk dat de DRUP-studie aantoont dat wanneer je breed gaat screenen met WGS en je een behoorlijke portfolio met middelen hebt, het een heel ander verhaal wordt.’ Mede op basis van de recente bevindingen heeft het Erasmus MC inmiddels besloten om WGS aan te bieden bij een geselecteerde groep patiënten die in aanmerking komen voor fase I-studies en waar dus geen reguliere standaardbehandelingen meer voor beschikbaar zijn.5
Sleijfer denkt dat het moment dat een WGS-test in de klinische praktijk tot de standaardopties gaat behoren mogelijk niet eens meer zo ver weg is. ‘Op het moment dat je verschillende moleculaire analyses kunt ondervangen met een WGS-test, dan zou het best kunnen dat dit al relatief snel andere testen gaat vervangen. Als je enkel de uitslag nodig hebt van een test, moet je gaan voor de goedkoopste optie. Maar als je drie of vier dure moleculaire testen kunt vervangen door één WGS-test, dan kom je wat kosteneffectiviteit betreft al een heel eind. Ik denk dat WGS in de toekomst voor een substantieel aantal patiënten een of meerdere keren tijdens hun ziekte gebruikt zal gaan worden voor het maken van therapiekeuzes.’
RESULTATEN CPCT-STUDIES IN HIGH-RANKING JOURNALS
In Nature verscheen een analyse van meer dan 2.500 weefselmonsters van metastasen verzameld bij patiënten met 22 typen solide tumoren. Hieruit bleek onder meer dat in metastasen frequent mutaties optreden in het gen MLK4 en dat veelvuldig sprake is van whole genome doubling. Verder bevestigt de studie dat er geen mutaties zijn die specifiek voorkomen in metastasen, wat suggereert dat metastasespecifieke mutaties niet de belangrijkste oorzaak zijn voor metastasering.
Ook de eerste resultaten van de DRUP-studie werden in Nature gepubliceerd. In deze studie, waaraan inmiddels 36 Nederlandse ziekenhuizen deelnemen, worden uitbehandelde mammacarcinoompatiënten met actionable mutaties behandeld met doelgerichte therapie. Van de 225 op deze manier behandelde patiënten was bij 34 procent sprake van clinical benefit, met een mediane duur van 9 maanden.
In Nature Genetics werd een analyse gepubliceerd van 442 patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom. Deze studie toonde onder meer aan dat ten opzichte van primaire tumoren in metastasen de tumor mutational burden verdubbelt en dat mutaties in bekende drivergenen toenemen. Daarnaast werden verschillende mutational signatures gevonden die geassocieerd waren met een eerdere behandeling. Verder zal binnenkort in Nature Communications een analyse gericht op patiënten met prostaatcarcinoom worden gepubliceerd.