Regorafenib als tweedelijns behandeling voor hepatocellulair carcinoom

Inleiding

Patiënten met een gemetastaseerd hepatocellulair carcinoom (HCC) hebben een slechte prognose. De landelijke richtlijn (april 2013) stelt dat sorafenib kan worden overwogen als systemische behandeling indien er sprake is van Child-Pugh A levercirrose en Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium B, en locoregionale therapie niet (meer) mogelijk is.¹ Er is geen tweedelijns behandeling met aangetoonde meerwaarde. De mediane overleving (OS) van patiënten na progressie tijdens sorafenib als eerstelijns behandeling bleek in veel studies ongeveer 8 maanden te bedragen.
Regorafenib is een orale multikinaseremmer die de activiteit van proteïnekinasen remt die belangrijk zijn in angiogenese, oncogenese, metastasevorming en tumorimmuniteit. Regorafenib en sorafenib lijken qua structuurformule erg op elkaar. Het enige verschil is dat bij regorafenib een waterstofatoom door een fluoratoom is vervangen aan de centrale fenylring.
Regorafenib is in Nederland geregistreerd voor behandeling van gemetastaseerd gastro­intestinale stromatumor (GIST) en coloncarcinoom. Voor de indicatie GIST is er een positief advies van de NVMO-commissie BOM.² Voor de indicatie gemetastaseerd coloncarcinoom is er een negatief advies.³

1. Kankersoort en lijn van behandeling

Recentelijk werden de resultaten gepubliceerd van de internationale, gerandomiseerde RESORCE-studie waarin bij patiënten met een gemetastaseerd HCC tweedelijns behandeling met regorafenib werd vergeleken met placebo.⁴ De EMA heeft regorafenib geregistreerd voor deze indicatie.

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

De RESORCE-studie vergelijkt regorafenib met placebo als tweedelijns behandeling bij patiënten met HCC en ziekteprogressie tijdens sorafenib. Er is geen behandeling in tweede lijn met aangetoonde meerwaarde in deze setting. De Nederlandse referentiebehandeling zou een palliatief ondersteunend beleid zijn. De controlearm is dan ook vergelijkbaar met de standaardbehandeling in Nederland.

3. Methoden en kwaliteit van de studie

RESORCE is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-studie voor patiënten met een niet curatief te behandelen HCC met progressie tijdens sorafenib. Er diende bij deze patiënten geen winst te behalen te zijn met resectie, lokale ablatie of chemo-embolisatie. Om voor inclusie in aanmerking te komen dienden patiënten volwassen te zijn, ten minste 1 meetbare laesie volgens mRECIST (modified Response Evaluation Criteria in Solid tumors for HCC) en RECIST 1.1 te hebben en diende er sprake te zijn van Child-Pugh A levercirrose en BCLC stadium B of C. Patiënten moesten sorafenib goed hebben kunnen verdragen op een dagdosis van ten minste 400 mg gedurende ten minste in 20 van de laatste 28 dagen voor het stoppen van de behandeling. De laatste dosis sorafenib diende binnen 10 weken voor randomisatie te zijn gebruikt. Patiënten werden geëxcludeerd wanneer zij buiten sorafenib enige andere vorm van systemische therapie hadden gehad of wanneer zij sorafenib hadden moeten stoppen vanwege bijwerkingen.
Geïncludeerde patiënten werden 2:1 gerandomiseerd tussen regorafenib (oraal 160 mg per dag gedurende 21 van de 28 dagen) of placebo. Randomisatie werd gestratificeerd volgens geografische regio (Azië versus rest van de wereld), macrovasculaire invasie (ja versus nee), extrahepatische ziekte (ja versus nee), alfa-foetoproteïneconcentratie (< 400 ng/ml versus ≥ 400 ng/ml) en ECOG­performancestatus (0 versus 1). Het aandeel geïncludeerde patiënten uit Azië werd beperkt tot maximaal 40 procent. 
Het primaire eindpunt van de studie was OS. Secundaire eindpunten waren progressievrije overleving (PFS), tijd tot progressie, responskans (ORR) en ziektecontrolekans (DCR). Additionele, vooraf gedefinieerde, eindpunten waren veiligheid en kwaliteit van leven.
Respons werd geëvalueerd elke 6 weken tijdens de eerste 8 cycli en vervolgens elke 12 weken met behulp van RECIST 1.1. Patiënten werden behandeld tot ziekte progressie (mRECIST) of klinische progressie (gedefinieerd als ECOG-performancescore ≥ 3 of symptomatische verslechtering, inclusief verslechtering van leverfunctietests), overlijden of onacceptabele toxiciteit. Het was toegestaan om patiënten die klinisch voordeel hadden na ziekteprogressie door te behandelen. Patiënten die placebo kregen konden na voltooiing van de primaire analyse overgaan op regorafenib. Bijwerkingen werden geëvalueerd volgens CTCAE 4.03. Dosisonderbrekingen en dosisaanpassingen (naar 120 mg en 80 mg) waren toegestaan in geval van bijwerkingen. De dosering mocht naar inzicht van de onderzoeker weer worden opgehoogd tot maximaal 160 mg nadat bijwerkingen waren verdwenen. De behandeling moest worden gestaakt als verdere dosisverlaging dan 80 mg noodzakelijk was. Kwaliteit van leven werd gemeten met de vragenlijsten Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT-G), FACT-Hepatobiliary (FACT-Hep), EQ-5D en EQ-VAS.
Er waren 560 patiënten en 370 events (overlijden) nodig om met 90 procent power een 43 procent toename in OS (verwachte toename van 8 naar 11,4 maanden) vast te kunnen stellen met een éénzijdige alfa van 2,5 procent. Er werd één interim-analyse gepland na 30 procent van de events.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van behandeling

Tussen mei 2013 en december 2015 werden 843 patiënten gescreend, waarvan 573 patiënten werden geïncludeerd in de studie: 379 patiënten in de regorafenib-arm en 194 patiënten in de placebo-arm. In totaal 216 patiënten (38 procent) kwamen uit Azië. De uitgangskarakteristieken van de behandelarmen waren vergelijkbaar ten aanzien van relevante patiënt- en tumorkenmerken en respons op sorafenib. De mediane behandelduur met sorafenib was gelijk (7,8 maanden) in beide armen, evenals de mediane duur sinds progressie tijdens sorafenib (1,4 maanden) en de tijd tussen stoppen van sorafenib en start van studiebehandeling (0,9 maanden). Het primaire eindpunt mediane OS bedroeg in de regorafenib-arm 10,6 maanden (95%-BI: 9,1-12,1) en in de placebo-arm 7,8 maanden (95%-BI: 6,3-8,8) (HR: 0,63; 95%­BI: 0,50­0,79; P < 0,0001). Het effect van regorafenib op de OS was te zien in alle geplande subgroepen. 
Ook alle secundaire eindpunten toonden een significant voordeel van regorafenib ten opzichte van placebo. De PFS bedroeg 3,1 maanden (95%-BI: 2,8-4,2) in de regorafenibarm en 1,5 maanden (95%-BI: 1,4-1,6) in de placebo-arm (HR: 0,46; 95%-BI: 0,37-0,56; P < 0,0001). In totaal 40 (11 procent) van de 379 patiënten in de regorafenib-arm en 8 (4 procent) van de 194 patiënten in de placebo-arm bereikten een objectieve respons (P = 0,0047). De mediane behandelduur in de regorafenib-arm bedroeg 3,6 maanden (IQR: 1,6-7,6) en in de placebo-arm 1,9 maanden (1,4-3,9). De mediane follow-up voor OS tijdens deze studie was 7,0 maanden. 
In de regorafenib-arm werd meer graad 3-4 toxiciteit geregistreerd dan in de placebo-arm (67 versus 39 procent). De meest frequent gerapporteerde klinisch relevante graad 3-4 bijwerkingen in de regorafenib-arm versus de placebo-arm waren hypertensie (15 versus 5 procent), handvoetsyndroom (13 versus 1 procent), moeheid (9 versus 5 procent) en diarree (3 versus 0 procent). Hepatobiliaire afwijkingen werden meer gezien in de placebo-arm (18 versus 11 procent). Van de patiënten in de regorafenib-arm onderging 68 procent dosisonderbrekingen of -verlagingen vanwege toxiciteit versus 31 procent van de patiënten in de placebo-arm. Verder moest 25 procent van de patiënten in de regorafenib-arm de behandeling stoppen wegens bijwerkingen versus 19 procent in de placebo-arm. Ten aanzien van kwaliteit van leven was er geen relevant verschil tussen patiënten in de regorafenib-arm en de placebo-arm.

Discussie

Bij patiënten met een niet curatief te behandelen HCC en progressie tijdens eerstelijns behandeling met sorafenib leidt regorafenib in vergelijking met placebo tot een langere OS (verschil in mediane OS: 2,8 maanden; HR: 0,63). De placebo-arm voldoet aan de Nederlandse referentiebehandeling aangezien er geen standaard tweedelijns behandeling bestaat.
Voorafgaand aan randomisatie viel een derde van de patiënten die in aanmerking kwamen voor deze studiebehandeling af. De reden hiervoor wordt in de publicatie niet beschreven.
De resultaten van de RESORCE-studie voldoen aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies. De relatief beperkte winst in OS van 2,8 maanden of 12,1 weken (waarbij de commissie BOM stelt dat een maand gemiddeld 30,4 dagen duurt) moet worden afgewogen tegen de hoge incidentie van bijwerkingen.

5. Kosten

De behandeling met regorafenib kost bij een dosis van 160 mg per dag 3.397 euro per behandelcyclus van 28 dagen (bron: www.receptprijs.nl d.d. 14 september 2017). De mediane behandelduur is 3,6 maanden (~4 cycli). De totale kosten bedragen daarmee 13.588 euro.

Conclusie

Bij patiënten met een niet curatief te behandelen HCC met progressie tijdens sorafenib leidt behandeling met regorafenib in tweede lijn in vergelijking met placebo tot een langere OS (mediaan 10,6 versus 7,8 maanden; HR: 0,63; 95%-BI: 0,50-0,79; P < 0,0001). Deze resultaten voldoen aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies.