Ribociclib plus letrozol als eerstelijns therapie bij gemetastaseerd hormoonreceptorpositief mammacarcinoom

Inleiding

Ruim 65 procent van de patiënten met invasief mammacarcinoom heeft hormoonreceptorpositieve (HR-positieve), HER2-negatieve ziekte.¹ Bij patiënten met gemetastaseerd HR-positief, HER2-negatief mammacarcinoom is endocriene therapie meestal de eerste keus van behandeling.
Bij deze behandeling is resistentie tegen endocriene therapie een belangrijk probleem. Verhoogde activiteit van CDK4 en CDK6 is geassocieerd met resistentie tegen endocriene therapie. Ribociclib is een orale selectieve CDK4/6-remmer die de fosforylatie van het retinoblastoma-eiwit blokkeert, waardoor G1-fase-arrest wordt geïnduceerd en daarmee de DNA-synthese wordt afgeremd.²
De commissie BOM heeft palbociclib beoordeeld voor zowel de eerste lijn als de tweede lijn en geconcludeerd dat de resultaten van beide studies voldoen aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies.^3-4

1. Kankersoort en lijn van behandeling

De MONALEESA-2-studie vergelijkt de combinatie van ribociclib en letrozol met placebo en letrozol bij de behandeling van vrouwen met gemetastaseerd HR-positief, HER2-negatief mammacarcinoom als eerstelijns therapie.²

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

In Nederland is de eerstelijns standaardbehandeling van een gemetastaseerd HR-positief, HER2-negatief mammacarcinoom endocriene therapie. Bij snelle progressie, en vooral bij uitgebreide (progressieve) viscerale metastasering, wordt vaak gekozen voor chemotherapie. Palbociclib is recentelijk voor deze behandeling beschikbaar gekomen en ook voor te schrijven.

3. Methoden en kwaliteit van de studie

MONALEESA-2 is een gerandomiseerde, dubbelblind placebogecontroleerde fase III-multicenterstudie (n = 223) uitgevoerd in 29 landen. Patiënten werden gerandomiseerd tussen oraal ribociclib, eenmaal daags 600 mg gedurende 21 dagen gevolgd door 1 week rust (ribociclib-arm) of placebo in dit schema (controle-arm), beide gecombineerd met letrozol eenmaal daags 2,5 mg. De behandeling werd gecontinueerd tot ziekteprogressie, onacceptabele toxiciteit, overlijden of staken van ribociclib of letrozol om andere redenen.
Dosisreductie van ribociclib (tot 400 of 200 mg) was toegestaan. Dosisreductie van letrozol en/of cross-over na ziekteprogressie was niet toegestaan. Stratificatie vond plaats op basis van aan- of afwezigheid van lever- of longmetastasen.
De geïncludeerde vrouwen waren postmenopauzaal met gemetastaseerd HR-positief, HER2-negatief mammacarcinoom met meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 of een lytische botmetastase zonder eerdere behandeling voor gemetastaseerde ziekte. Alle patiënten hadden een ECOG-performancestatus 0-1 met adequate orgaan- en beenmergfunctie.
Eerdere behandeling met een CDK 4/6-remmer was een exclusiecriterium, evenals eerdere neoadjuvante behandeling of adjuvante behandeling met een non-steroïdale aromataseremmer binnen 12 maanden voor randomisatie. Mastitis carcinomatosa, aanwezigheid van metastasen van het centraal zenuwstelsel, cardiale problematiek, gastrointestinale klachten waardoor veranderde opname van medicatie, of het gebruik van comedicatie die verlenging van het QT-interval of torsades de pointes kan geven waren eveneens exclusiecriteria.
Het primaire eindpunt van de studie was progressievrije overleving (PFS) volgens RECIST 1.1. Secundaire eindpunten waren totale overleving (OS), responspercentage (complete of partiële respons), klinisch voordeel (complete of partiële respons plus stabiele ziekte ≥ 24 weken), veiligheid en kwaliteit van leven. Als exploratieve eindpunten werd gekeken naar farmacokinetiek en biomarkers voor respons of resistentie. De uitkomsten van het onderzoek naar kwaliteit van leven en de uitkomsten van de exploratieve eindpunten zullen separaat worden beschreven.
Tumorrespons (CT of MRI) werd iedere 8 weken bepaald volgens RECIST 1.1 gedurende de eerste 18 maanden en vervolgens iedere 12 weken tot ziekteprogressie. Beeldvorming werd door onafhankelijke geblindeerde reviewers herbeoordeeld. Bijwerkingen werden gegradeerd volgens CTCAE 4.03. Laboratoriumonderzoek werd verricht bij screening, op dag 15 van cyclus 1 en op dag 1 van daaropvolgende cycli. Protocollair werden voor en tijdens de behandeling ECG’s verricht.
Voor de primaire analyse werd de PFS van de ribociclib-arm met die van de controle-arm vergeleken middels de logranktest gestratificeerd voor aan- of afwezigheid van lever- of longmetastasen. Ziekteprogressie of overlijden van 302 patiënten was nodig om een hazard ratio (HR) van 0,67 vast te stellen met een power van 93,5 procent en een enkelzijdige alfa van 0,025. Tussentijdse toetsing vond plaats volgens de Haybittle-Peto-methode. Een gestratificeerde Cox-regressieanalyse werd verricht om de HR en 95%-BI van PFS te bepalen. 
Een vooraf geplande interim-analyse werd verricht na ziekteprogressie of overlijden van 211 patiënten (70 procent) met een HR van ≤ 0,56 met P < 1,29 x 10^-5. Analyses werden verricht in de intention to treat-populatie, analyse van veiligheid werd verricht bij patiënten die minimaal één behandeling ontvangen hadden en ten minste één beoordeling van veiligheid na start van behandeling.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van behandeling

In de periode tussen januari 2014 tot maart 2015 werden 668 patiënten 1:1 gerandomiseerd tussen ribociclib gecombineerd met letrozol (ribociclib-arm; n = 334) en placebo gecombineerd met letrozol (controle-arm; n = 334).
De demografische gegevens waren vergelijkbaar tussen de beide groepen. De mediane leeftijd was 62 jaar. Ongeveer een derde van de patiënten had primair gemetastaseerde ziekte. In totaal 43 procent van de patiënten kreeg eerder (neo)adjuvante chemotherapie en meer dan 50 procent van de patiënten (neo)adjuvante endocriene therapie. Bijna 59 procent van de patiënten had viscerale metastasering en 22 procent van de patiënten had enkel ossale metastasering. De ziektevrije overleving na start van de behandeling bij de eerste diagnose mammacarcinoom was meer dan 24 maanden bij 59 procent van de patiënten.
Op het moment van data cut-off (januari 2016) werden 195 patiënten in de ribociclib-arm en 154 patiënten in de controle-arm nog behandeld. De mediane follow-upduur bedroeg 15,3 maanden. De mediane behandelduur bedroeg 13 maanden in de ribociclib-arm en 12,4 maanden in de controle-arm. Bij 26 procent van de patiënten in de ribociclib-arm en 44 procent van de patiënten in de controle- arm werd de behandeling gestaakt wegens ziekteprogressie. Bij 6,6 procent van de patiënten in de ribociclibarm en 7,8 procent van de patiënten in de controle-arm werd de behandeling gestaakt na een besluit van arts of patiënt. Bij 7,5 procent van de patiënten in de ribociclib-arm en 2,1 procent van de patiënten in de controle-arm werd de behandeling gestaakt als gevolg van bijwerkingen. De mediane relatieve dosisintensiteit bedroeg 100 procent voor letrozol in de twee groepen, 100 procent voor placebo en 87,5 procent voor ribociclib. In de ribociclib-arm vond onderbreking van ribociclib plaats bij 70 procent van de patiënten en werd bij 40 procent van de patiënten letrozol onderbroken. In de controle-arm werd bij 41 procent van de patiënten placebo onderbroken en bij 32 procent van de patiënten letrozol. Dosisreducties vonden vaker plaats in de ribociclib-arm (54 procent) dan in de controle-arm (7 procent), meestal ten gevolge van neutropenie. 
De interim-analyse was gepland en werd uitgevoerd na ziekteprogressie of overlijden van 243 patiënten. De mediane PFS was op dat moment nog niet bereikt in de ribociclib-arm (95%-BI: 19,3-nog niet bereikt) en bedroeg 14,7 maanden (95%-BI: 13,0-16,5) in de controle-arm (HR: 0,56; 95%-BI: 0,43-0,72; P = 3,29 x 10^-6), waardoor het primaire eindpunt bereikt was. Onafhankelijke herbeoordeling van PFS resulteerde in een vergelijkbaar effect met HR 0,59 (95%-BI: 0,41-0,85; P = 0,002). Deze verlenging in PFS werd in alle subgroepen waargenomen onafhankelijk van voorafgaande therapie of lokalisatie van metastasen. Na 18 maanden was de PFS 63 procent in de ribociclib-arm en 42 procent in de controle-arm. Het responspercentage was 41 procent in de ribociclib-arm en 28 procent in de controle-arm (P < 0,001). Data met betrekking tot de overleving zijn nog niet te beoordelen.
De meest frequente bijwerkingen van ribociclib in vergelijking met placebo waren neutropenie (74 versus 5 procent), misselijkheid (52 versus 29 procent), infecties (50 versus 42 procent), moeheid (37 versus 30 procent) en diarree (35 ver sus 22 procent). Graad 3-4 neutropenie kwam voor bij 59 procent van de patiënten in de ribociclib-arm en bij 1 procent van de patiënten in de controle-arm; febriele neutropenie kwam nauwelijks voor (1,5 versus 0 procent). Bij 2,7 procent van de patiënten in de ribociclib-arm was er sprake van QTc-verlenging; dit kwam niet voor in de controle-arm. Bij 1,2 procent van de patiënten in de ribociclib-arm was sprake van Hy’s law; na staken van ribociclib normaliseerden de transaminase- en bilirubinewaarden. Ten gevolge van een adverse event overleden 3 patiënten in de ribociclib-arm (0,9 procent) en 1 patiënt in de controle-arm (0,3 procent).
Bij deze studie is een analyse van de kwaliteit van leven verricht; de uitkomsten hiervan zijn nog niet bekend.

Discussie

Bij patiënten met gemetastaseerd HR-positief, HER2-negatief mammacarcinoom geeft eerstelijns behandeling met ribociclib gecombineerd met letrozol ten opzichte van letrozol-monotherapie een significante verlenging van het primaire eindpunt PFS. Deze was niet bereikt (95%-BI: 19,3-nog niet bereikt) in de ribociclib-arm en bedroeg 14,7 maanden (95%-BI: 13,0-16,5) in de controle-arm (HR: 0,56; 95%-BI: 0,43-0,72; P = 3,29 x 10^-6). Deze PFS-verlenging werd in alle vooraf gedefinieerde subgroepen waargenomen en was onafhankelijk van voorafgaande therapie of aan wezigheid van viscerale metastasen. Deze resultaten voldoen aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies. Een mogelijk effect op overleving is nog niet gerapporteerd.
Behandeling met ribociclib gecombineerd met letrozol leidt tot meer bijwerkingen dan behandeling met letrozol alleen, maar deze bijwerkingen lijken goed hanteerbaar. Bij meer dan de helft van de patiënten in de ribociclib-arm werd dosisreductie van ribococlib toegepast; in de meeste gevallen vanwege neutropenie.
De resultaten van ribociclib toegevoegd aan letrozol in de eerstelijns behandeling van het gemetastaseerd HR-positief, HER2-negatief mammacarcinoom lijken op het eerste oog vergelijkbaar met de resultaten van palbociclib, dat in een vergelijkbare setting werd onderzocht. In hoeverre verschillen in beide studiepopulaties (performancestatus 0-2 in de studie met palbociclib versus 0-1 in de hier besproken MONALEESA-2-studie) een rol zouden kunnen spelen in een toekomstige keus voor een van beide middelen, valt op dit moment nog niet te overzien.
Ditzelfde geldt voor de uitkomsten van de financiële onderhandelingen die gevoerd (gaan) worden met de fabrikant van ribociclib. Van ribociclib zijn momenteel geen gegevens bekend van de effecten in tweedelijns behandeling.

5. Kosten

De behandelkosten zijn nog niet vastgesteld. Toelating tot het basispakket is afhankelijk van de resultaten van onderhandelingen van de minister van VWS met de producent van het medicament. De uitkomst daarvan kan zijn dat er geen overeenstemming wordt bereikt.

Conclusie

Bij patiënten met gemetastaseerd HR-positief, HER2-negatief mammacarcinoom geeft eerstelijns behandeling met ribociclib gecombineerd met letrozol ten opzichte van letrozol-monotherapie een significante verlenging van het primaire eindpunt PFS. Deze was niet bereikt (95%-BI: 19,3-nog niet bereikt) in de ribociclib-arm en bedroeg 14,7 maanden (95%-BI: 13,0-16,5) in de controle-arm (HR: 0,56; 95%-BI: 0,43-0,72; P = 3,29 x 10^-6). Deze resultaten voldoen aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies. Myelosuppressie is de belangrijkste bijwerking van ribociclib, maar dit lijkt goed hanteerbaar.