Olaparib als onderhoudsbehandeling bij gerecidiveerd platinumsensitief BRCA-gemuteerd epitheliaal ovariumcarcinoom

Inleiding

De behandeling van het gerecidiveerd platinumsensitief epitheliaal ovariumcarcinoom bestaat uit platinum bevattende chemotherapie, al dan niet in combinatie met bevacizumab. Bij ongeveer 15 procent van de patiënten met een epitheliaal ovariumcarcinoom is sprake van een BRCA-kiembaanmutatie. Ook kan er in de tumor sprake zijn van een somatische BRCA-mutatie. Meestal, maar niet uitsluitend, betreft het patiënten met een hooggradig sereus ovariumcarcinoom.
Bij ongeveer de helft van de patiënten met een hooggradig sereus ovariumcacinoom is er een defect in de homologe recombinatieroute ten gevolge van een kiembaan- of somatische mutatie in BRCA1 of BRCA2, of een epigenetische inactivatie van BRCA1 of BRCA2. Deze patiënten hebben mogelijk baat van behandeling met een poly-ADP-ribose-polymerase-remmer (PARP-remmer).
De effectiviteit van de PARP-remmer olaparib bij patiënten met een gerecidiveerd platinumsensitief hooggradig sereus ovariumcarcinoom is onderzocht in één gerandomiseerde fase II-studie.¹ In deze studie werden 265 patiënten met een gerecidiveerd platinumsensitief hooggradig sereus ovariumcarcinoom na twee of meer platinumbevattende regimes met een partiële of complete respons op het laatst gegeven regime gerandomiseerd tussen onderhoudsbehandeling met olaparib of placebo. Het primaire eindpunt van deze studie was progressievrije overleving (PFS). Patiënten behandeld met olaparib hadden een significant langere PFS: 8,4 versus 4,8 maanden (HR: 0,35; 95%-BI: 0,25-0,49; P < 0,001).

1. Kankersoort en lijn van behandeling

Olaparib werd in 2014 door de EMA geregistreerd voor de onderhoudsbehandeling van gerecidiveerd platinumsensitief BRCA-gemuteerd ovariumcarcinoom naar aanleiding van een prospectief geplande subgroepanalyse van patiënten met een BRCA-mutatie (kiembaan en tumor) in deze fase II-studie.²

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

In Nederland is een platinumbevattend regime standaardbehandeling bij een gerecidiveerd platinumsensitief ovariumcarcinoom. Indien carboplatine wordt gecombineerd met gemcitabine, dan kan bevacizumab hieraan worden toegevoegd. Deze combinatie is eerder door commissie BOM positief beoordeeld.³ Bevacizumab wordt na het stoppen van de chemotherapie gecontinueerd tot progressie dan wel onacceptabele toxiciteit.

3. Methode en kwaliteit van de studie

In de fase II-studie werden 265 patiënten met een gerecidiveerd platinumsensitief hooggradig sereus ovarium carcinoom en een respons op de laatst gegeven chemotherapie 1:1 gerandomiseerd tussen onderhoudsbehandeling met olaparib (2 d.d. 400 mg capsules p.o.) of placebo.¹ Stratificatie vond plaats naar tijd tussen voorafgaande behandeling en optreden van het recidief (6-12 maanden of > 12 maanden), respons op de laatste behandeling (complete of partiële respons) en etniciteit (Joods, niet-Joods). Inclusie vond plaats in 82 centra in 16 landen tussen augustus 2008 en februari 2010. Patiënten met een gerecidiveerd platinumsensitief ovariumcarcinoom, tubacarcinoom of primair peritoneaal carcinoom met graad 2-3 sereuze histologie of een sereuze component mochten participeren. Alle patiënten hadden twee of meer lijnen platinumbevattende chemotherapie gehad en hadden volgens RECIST of CA-125 een complete of partiële respons op de laatst gegeven behandeling. Patiënten gaven toestemming voor BRCA-analyse na informed consent voor de oorspronkelijke studie te hebben gegeven.
BRCA-status werd lokaal bepaald of met de Integrated BRCA Analysis Assay (Myriad Genetics Laboratories, Salt Lake City, Verenigde Staten) op basis van DNA geëxtraheerd van bloed dat voor randomisatie was afgenomen (kiembaanmutatie). BRCA-status van de tumor werd retrospectief vastgesteld op gearchiveerd tumormateriaal met het Next Generation Sequencing Protocol (Foundation Medicine, Cambridge, Verenigde Staten).
Het primaire eindpunt van de studie was PFS volgens RECIST 1.0 vastgesteld door de onderzoeker. Secundaire eindpunten waren overleving (OS), responskans (ORR), kwaliteit van leven (Trial Outcome Index en de Functional Assessment of Cancer Therapy for Ovarian Cancer; de FACT-O en FACT-O Symptom Index), veiligheid en verdraag baarheid. Om met 80 procent power een verbetering in mediane PFS aan te tonen van 9 naar 12 maanden (HR = 0,75) ten voordele van olaparib, waren ten minste 137 PFS-events nodig. Op dat moment zou ook een interim-analyse plaats vinden voor OS (bij 58 procent overlijdens). Een finale analyse van OS zou plaatsvinden wanneer 85 procent van de patiënten zou zijn overleden (ongeveer 222 overledenen). Responsevaluatie vond plaats elke 12 weken tot aan week 60 en daarna elke 24 weken tot aan het optreden van ziekteprogressie volgens RECIST of terugtrekken uit de studie.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van behandeling

In de studie werden 265 patiënten geïncludeerd: 129 in de placebogroep en 136 in de olaparib-groep. De basiskarakteristieken waren niet verschillend voor beide groepen. Lokaal onderzoek naar BRCA-kiembaanmutatie werd verricht bij 98 van de patiënten (37 procent). Aanvullende centrale analyse van BRCA-mutatie werd verricht voor alle patiënten die hiervoor toestemming hadden gegeven. BRCA-kiem baanmutatie werd bij 160 van de patiënten (60 procent) bepaald en BRCA-mutatie van de tumor bij 209 van de patiënten (79 procent). Hiermee was uiteindelijk de BRCA-status van 254 van de 265 van de patiënten (96 procent) bekend. In totaal was er bij 51 procent van de patiënten sprake van een BRCA-mutatie, waarbij dit 74 van de 131 patiënten in de olaparib-groep en 62 van de 123 patiënten in de placebogroep betrof. Van de 136 patiënten met een BRCA-mutatie hadden er 92 een mutatie in alleen BRCA1, 43 alleen in BRCA2 en 1 patiënt in zowel BRCA1 als BRCA2. In de studie waren er geen verschillen in de basiskarakteristieken van patiënten met en zonder BRCA-mutatie. Bij de primaire analyse (data cut-off: 30 juni 2010) was er een mediane follow-up van 5,6 maanden. Patiënten in de olaparib-groep hadden een langere mediane PFS dan de patiënten in de placebogroep: 8,4 versus 4,8 maanden (HR: 0,35; 95%-BI: 0,25-0,49; P < 0,001).^{1, 2} De analyses werden uitgevoerd gebaseerd op de data van zowel onderzoekers als een onafhankelijke geblindeerde centrale review, waarbij de uitkomsten vergelijkbaar waren. Er was geen verschil in kwaliteit van leven tussen beide groepen. In totaal 7 patiënten in de olaparib-groep en 2 in de placebogroep stopten de behandeling ten gevolge van bijwerkingen. Patiënten in de olaparib-groep onderbraken de behandeling vaker dan de patiënten in de placebogroep (28 versus 9 procent) in verband met bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen in de hele populatie waren misselijkheid, braken en moeheid. Ernstige bijwerkingen (graad ≥ 3) werden bij 40 procent van de patiënten in de olaparib-groep en bij 22 procent van de patiënten in de placebogroep gerapporteerd en bestonden vooral uit moeheid, misselijkheid en anemie.
De resultaten van de prospectief geplande subgroepanalyse van de BRCA-gemuteerde patiënten werden gepubliceerd in 2014.² Patiënten met een BRCA-mutatie in de olaparib-groep hadden een langere mediane PFS dan patiënten met een BRCA-mutatie in de placebogroep (11,2 versus 4,3 maanden; HR: 0,18; 95%-BI: 0,10-0,31; P < 0,0001). De recentelijk gepubliceerde resultaten van de interim-analyse van het secundaire eindpunt OS van de gehele studiepopulatie toonden, na een mediane follow-up van 71 maanden met 203 sterfgevallen, geen significant verschil.⁴ Patiënten met een BRCA-mutatie in de olaparib-groep hadden een (niet-significant) langere mediane OS dan die in de placebogroep: 34,9 versus 30,2 maanden (HR: 0,62; 95%-BI: 0,41-0,94; P = 0,025).

Discussie

Bij patiënten met een gerecidiveerd platinumsensitief hooggradig sereus ovariumcarcinoom geeft onderhoudsbehandeling met olaparib, nadat een respons op het laatst gegeven platinumbevattend regime is opgetreden, in vergelijking met placebo een significant verlengde PFS: 8,4 versus 4,8 maanden (HR: 0,35; 95%-BI: 0,25-0,49; P < 0,001). Deze resultaten voldoen aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies. Een significant effect op het secundaire eindpunt OS kon in deze studie niet worden vastgesteld.
Onderhoudsbehandeling met olaparib resulteert in bijwerkingen, waarbij misselijkheid en overgeven, vermoeidheid en anemie de meest voorkomende zijn. Patiënten in de olaparib-groep onderbraken de behandeling vaak (36 procent) in verband met bijwerkingen.
Voor alle patiënten met een BRCA-mutatie in de tumor of BRCA-kiembaanmutatie, ongeacht het histologisch subtype, is olaparib als onderhoudsbehandeling na respons op platinumbevattende chemotherapie goedgekeurd door de EMA en het Zorginstituut Nederland op basis van de prospec tief geplande subgroepanalyse.²
Recentelijk zijn fase III-data betreffende onderhoudsbehande ling van de PARP-remmer niraparib, na een respons op platinumbevattende chemotherapie bij patiënten met een gerevideerd overwegend hooggradig sereus ovariumcarcinoom met al dan niet een BRCA-kiembaanmutatie, beschikbaar gekomen.⁵ Patiënten behandeld met niraparib hadden, ongeacht de BRCA-status, een significant langere PFS met niraparib dan met placebo. Data betreff ende OS van deze PARP-remmer zijn nog niet beschikbaar.

5. Kosten

Behandeling met olaparib (2 d.d. 400 mg) kost 5.278 euro per 28 dagen (bron:  www.medicijnkosten.nl d.d. 30 januari 2017). Bij een mediane behandelduur van 11,2 maanden bedragen de totale behandelkosten 59.114 euro.

Conclusie

Onderhoudsbehandeling met olaparib 2 d.d. 400 mg bij patiënten met een gerecidiveerd platinumsensitief hooggradig sereus ovariumcarcinoom met een respons op de laatst gegeven chemotherapie resulteert in een verlengde PFS van 3,6 maanden (8,4 versus 4,8 maanden; HR: 0,35; 95%-BI: 0,25-0,49; P < 0,001) zonder vastgestelde significante toename in OS. Deze resultaten voldoen aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies.
De EMA heeft olaparib goedgekeurd als onderhoudsbehandeling voor het platinumsensitief BRCA-gemuteerd (somatische mutatie of kiembaanmutatie) hooggradig sereus ovariumcarcinoom na respons op platinumbevattende chemotherapie. Hoewel de resultaten bij deze subgroep ook voldoen aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies, kan de commissie BOM op formele gronden over deze subgroepanalyse geen uitspraak doen.
Momenteel wordt in Nederland aan patiënten met een ovariumcarcinoom aangeboden om te onderzoeken of er sprake is van een BRCA-kiembaan- of somatische mutatie. Patiënten met een aangetoonde BRCA-mutatie krijgen bij een platinumsensitief recidief een platinumbevattend regime aangeboden waarna olaparib als onderhouds behandeling wordt gestart na respons op deze chemotherapie. Bij patiënten die geen vastgestelde BRCA-mutatie hebben wordt in geval van een platinumsensitief recidief platinumbevattende chemotherapie met gemcitabine overwogen al dan niet in combinatie met bevacizumab als onderhoudsbehandeling. Of onderhoudsbehandeling met olaparib bij patiënten met een BRCA-mutatie effectiever is dan onderhoudsbehandeling met bevacizumab is niet onderzocht.
Welke behandeling(sequentie) in een langere OS van patiënten met een gerecidiveerd platinumsensitief BRCA-gemuteerd ovariumcarcinoom resulteert is ook nog niet duidelijk. De resultaten van de fase III-studie SOLO-2 naar olaparib worden in 2017 verwacht. De finale resultaten van studies naar andere PARP-remmers zullen duidelijk moeten maken of deze behandeloptie bij patiënten met een gerecidiveerde platinumsensitief BRCA-gemuteerd ovariumcarcinoom resulteert in een langere OS.