Nivolumab als tweedelijns of derdelijns behandeling van het gevorderd of gemetastaseerd heldercellig niercelcarcinoom

  • 9 min.
  • BOM

Inleiding

Bij de behandeling van het heldercellig niercelcarcinoom (RCC) is er keus uit meerdere geneesmiddelen. Naast immunotherapie (interferon en cytokines) – al dan niet in combinatie met bevacizumab – en de mTOR-remmer temsirolimus voor patiënten met slechte prognostische kenmerken zijn in Nederland de tyrosinekinaseremmers (TKI’s) sunitinib en pazopanib als eerstelijns behandeling van het gemetastaseerd heldercellig RCC geregistreerd. Sorafenib is geregistreerd als tweedelijns behandeling na falen op of ongeschiktheid voor cytokinebehandeling (interferon-alfa of interleukine-2).1
Bij progressie tijdens of na behandeling met een tyrosinekinaseremmer is als tweedelijns behandeling everolimus geregistreerd.2 De in Nederland meest toegepaste behandeling van het gemetastaseerd heldercellig RCC bestaat uit sunitinib of pazopanib in de eerste lijn, gevolgd door everolimus in de tweede lijn. Met het beschikbaar komen van nieuwe gegevens en nieuwe middelen voor de behandeling van RCC zal de komende jaren de plaatsbepaling en volgorde van deze middelen waarschijnlijk opnieuw worden bepaald.
Nivolumab is een zogenaamde checkpointremmer. Het is een monoklonaal antilichaam dat aan de PD-1-receptor (programmed death-­1) bindt en daarmee voorkomt dat programmed death-­ligand 1 en 2 (PD-L1 en PD-L2) kunnen binden aan de receptor. Door binding van nivolumab aan de PD-1-receptor kan deze zijn functie niet uitvoeren en wordt de T-celimmuunrespons, waaronder de antitumorrespons, niet geremd. Door deze ongeremde activiteit van het immuunsysteem wordt de groei van tumorcellen verminderd. Nivolumab vormt een onderdeel van de behandeling van melanoom en niet-kleincellig longcarcinoom. 

1. Kankersoort en lijn van behandeling

De in deze publicatie besproken gerandomiseerde, niet- geblindeerde, internationale fase III-multicenterstudie (CheckMate 025) betreft de vergelijking van nivolumab met everolimus bij patiënten met gevorderd of gemetastaseerd heldercellig niercelcarcinoom na eerdere therapie met één of twee lijnen behandeling met angiogeneseremmers.3

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

De in Nederland meest toegepaste behandeling van het gemetastaseerd heldercellig RCC bestaat uit sunitinib of pazopanib in de eerste lijn, gevolgd door everolimus in de tweede lijn. Voor everolimus na een TKI (sunitinib of sorafenib) is geen effect op totale overleving (OS) aangetoond tussen beide groepen (placebo of everolimus); waarschijnlijk door een cross­-overeffect. Wel werd een significant effect op het primaire eindpunt progressievrije overleving (PFS) gezien.2

3. Methode en kwaliteit van de studie

CheckMate 025 is een gerandomiseerde, niet-geblindeerde, internationale fase III-multicenterstudie waarin tussen oktober 2012 en maart 2014 821 patiënten 1:1 werden gerandomiseerd tussen nivolumab en everolimus. Patiënten (leeftijd ≥ 18 jaar, Karnofsky PS ≥ 70) met gevorderd of gemetastaseerd heldercellig niercelcarcinoom met progressie na één of twee lijnen behandeling met angiogeneseremmers en meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 en met ziekteprogressie tijdens of volgend op de voorgaande behandeling en binnen 6 maanden voor studiestart kwamen in aanmerking voor de studie.
Belangrijkste exclusiecriteria waren hersenmetastasen, eerdere behandeling met mTOR-remmers en noodzaak tot behandeling met corticosteroïden (equivalent aan > 10 mg prednison per dag). De randomisatie was gestratificeerd voor regio (Verenigde Staten of Canada, West-Europa, en de rest van der wereld), prognostische risicogroep conform criteria van het Memorial Sloan Kettering Cancer Center (de MSKCC Prognostic Score) en het aantal voorafgaande lijnen van behandeling met een TKI (één of twee). De prognostische risico-indeling van het MSKCC is gebaseerd op de aanwezigheid van nul (goede prognose), één (intermediaire prognose) en twee of drie (slechte prognose) van de volgende prognostische factoren: anemie, hypercalciëmie en slechte performancestatus.
Patiënten werden behandeld met intraveneus nivolumab 3 mg/kg elke 14 dagen of met oraal everolimus eenmaal daags 10 mg. Behandeling werd gecontinueerd tot progressie of onacceptabele toxiciteit. Dosisaanpassingen waren voor nivolumab niet en voor everolimus wel toegestaan. 
Het primaire eindpunt van de studie was OS (tijd van randomisatie tot overlijden). Secundaire eindpunten waren tumorrespons (ORR, aantal patiënten met een complete of partiële respons, bepaald door onderzoeker), PFS (tijd van randomisatie tot eerst gedocumenteerde RECIST­-gedefinieerde tumorprogressie of overlijden door elke oorzaak), associatie tussen OS en PD-L1-expressie in de tumor, veiligheid en verdraagbaarheid. Patiënten mochten na initiële progressie de behandeling continueren indien er klinisch voordeel was en acceptabele bijwerkingen. 
Tumorrespons werd bepaald volgens RECIST 1.1 elke 8 weken in het eerste jaar en daarna elke 12 weken. Bijwerkingen werden gegradeerd volgens CTCAE 4.0. PD-L1-membraanexpressie (Dako PD-L1-immunohistochemische kleuring) werd bepaald in een centraal laboratorium in coupes die ten minste 100 tumorcellen bevatten. Kwaliteit van leven werd bepaald met het FKSI-DRS-scoringsalgoritme (Functional Assessment of Cancer Therapy Kidney Symptom Index­ Disease-­Related Symptoms).4 De score loopt van 0 tot 36, waarbij 36 de beste score is (geen klachten) en 0 de slechtste score (veel klachten). 
Een geplande interim-analyse werd uitgevoerd nadat 398 van de 569 overlijdens (70 procent) noodzakelijk voor de uiteindelijke analyse hadden plaatsgevonden. De studie had 90 procent power om een OS-voordeel met een hazard ratio (HR) van 0,76 vast te stellen met een tweezijdig 5-procentsignificantieniveau. De interim­overleving was vastgesteld op een 0,0148­significantieniveau. Indien de interim­OS­ resultaten dit significantieniveau behaalden, zou de studie worden gestopt. De onafhankelijke beoordelingscommissie verklaarde in juli 2015 dat de studie bij deze eerste interim- analyse haar primaire eindpunt had behaald en dat derhalve de studie vroegtijdig werd gestopt.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van behandeling

Van de 821 gerandomiseerde patiënten zijn 803 patiënten behandeld: 406 met nivolumab en 397 met everolimus. De klinische patiëntkarakteristieken waren vergelijkbaar tussen beide studiegroepen. Het grootste deel van de patiënten (72 procent) had één eerdere lijn anti-angiogenesebehandeling gehad. De minimale follow-upduur was 14 maanden.
De belangrijkste reden voor staken van de behandeling was ziekteprogressie: 285 patiënten (70 procent) in de nivolumab- groep en 273 patiënten (69 procent) in de everolimus-groep. Behandeling na initiële RECIST-progressie werd gegeven aan 179 patiënten (44 procent) in de nivolumab-groep en aan 183 patiënten (46 procent) in de everolimus-groep. De mediane OS bedroeg 25,0 maanden (95%-BI: 21,8-niet bereikt) in de nivolumab-groep en 19,6 maanden (95%-BI: 17,6-23,1) in de everolimus-groep (HR: 0,73; 98,5%-BI: 0,57-0,93; P = 0,002). Het overlevingsvoordeel werd gezien in alle vooraf gedefinieerde subgroepen, onafhankelijk van regio, MSKCC Prognostic Score en aantal voorafgaande lijnen angiogeneseremming.
Tumorrespons (ORR) werd gezien bij 25 procent van de patiënten in de nivolumab-groep en bij 5 procent van de patiënten in de everolimus-groep (OR: 5,98; 95%-BI: 3,68-9,72; P < 0,001). In de nivolumab­groep werd bij 24 procent van de patiënten een partiële respons en bij 1 procent een complete respons gezien, vergeleken met 5 procent en minder dan 1 procent in de everolimus-groep. De mediane responsduur was 12,0 maanden in beide armen. 
De mediane PFS bedroeg 4,6 maanden (95%-BI: 3,7-5,4) in de nivolumab-groep en 4,4 maanden (95%-BI: 3,7-5,5) in de everolimus-groep (HR: 0,88; 95%-BI: 0,75-1,03; P = 0,11). Dit gebrek aan verschil in PFS bij een duidelijk verschil in OS is niet goed verklaard. Verschil in ‘pseudoprogressie’ lijkt geen rol te spelen. In beide groepen werd even vaak doorbehandeld na initiële progressie (44 procent van de patiënten in de nivolumab-groep en 46 procent in de everolimus- groep). Het zou in theorie zo kunnen zijn dat patiënten na immunotherapie beter responderen op een nieuwe lijn angiogeneseremmer dan na everolimus-therapie. In beide behandelgroepen werd na de beëindiging van de studiebehandeling echter min of meer vergelijkbare vervolgtherapie gegeven: bij 55 procent in de nivolumab-groep (everolimus 26 procent, axitinib 24 procent, pazopanib 9 procent) en bij 63 procent in de everolimus-groep (axitinib 36 procent, pazopanib 16 procent, sorafenib 9 procent, anti-PD-1 7 procent). 
Van de 821 gerandomiseerde patiënten hadden 756 (92 procent) een evalueerbare PD-L1-expressie in de tumorsamples voorafgaand aan behandeling. Bij 181 patiënten (24 procent) was de PD-L1-expressie 1 procent of meer en bij 575 patiënten (76 procent) was de PD-L1-expressie minder dan 1 procent. Patiënten met een tumor-PD-L1-expressie van 1 procent of meer hadden een mediane overleving van 21,8 maanden (95%-BI: 16,5-28,1) in de nivolumab-groep en 18,8 maanden (95%-BI: 11,9-19,9) in de everolimus-groep (HR: 0,79; 95%BI: 0,53-1,17). Patiënten met een tumor-PD-L1-expressie van minder dan 1 procent hadden een mediane overleving van 27,4 maanden (95%-BI: 21,4-niet bereikt) in de nivolumab- groep en 21,2 maanden (95%-BI: 17,7-26,2) in de everolimusgroep (HR: 0,77; 95%-BI: 0,60-0,97).
De mediane behandelduur was 5,5 maanden (< 0,1­29,6) in de nivolumab-groep en 3,7 maanden (0,2-25,7) in de everolimus-groep. Behandelgerelateerde bijwerkingen kwamen minder voor in de nivolumab-groep (79 procent alle graden, 19 procent graad 3-4) dan in de everolimus-groep (88 procent alle graden, 37 procent graad 3-4). Belangrijkste behandelgerelateerde bijwerkingen van nivolumab waren moeheid (33 procent), misselijkheid (14 procent), jeuk (14 procent) en van everolimus moeheid (34 procent), stomatitis (29 procent) en anemie (24 procent). Staken van de behandeling vanwege bijwerkingen was nodig bij 8 procent van de patiënten in de nivolumab-groep en bij 13 procent van de patiënten in de everolimus-groep. Uitstel van kuren was nodig bij 51 procent van de patiënten in de nivolumab-groep en bij 66 procent van de patiënten in de everolimus-groep. Dosisreducties waren noodzakelijk bij 26 procent van de patiënten behandeld met everolimus. Dosisaanpassingen voor nivolumab waren niet toegestaan. 
De analyse van kwaliteit van leven (FKSI-DRS-vragenlijst) liet een vergelijkbare score zien in de beide behandelgroepen voor start (31,0 op een schaal van 0 tot 36) en tijdens behandeling een lichte verbetering bij de patiënten die werden behandeld met nivolumab in vergelijking met everolimus.

Discussie

De resultaten van deze gerandomiseerde studie (open label) tonen een significant verlengde OS van nivolumab in vergelijking met everolimus: 25,0 maanden (95%-BI: 21,8-niet bereikt) in de nivolumab-groep en 19,6 maanden (95%-BI: 17,6-23,1) in de everolimus-groep (HR: 0,73; 98,5%-BI: 0,57-0,93; P = 0,002). Dit primaire eindpunt voldoet aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies. Nivolumab heeft een bekend en acceptabel bijwerkingspatroon, waarbij dit ten opzichte van everolimus tot minder toxiciteit leidt en tot een lichte verbetering van kwaliteit van leven. Er is geen associatie tussen OS en PD-L1-expressie in de tumor. Derhalve is PD-L1-expressie geen goede biomarker voor selectie van patiënten.

5. Kosten

Nivolumab wordt elke 2 weken intraveneus gegeven in de dosering 3 mg/kg tot progressie. Bij een gemiddeld lichaamsgewicht van 75 kg bedragen de behandelkosten per maand (440 mg) 6.646 euro (bron: www.medicijnkosten.nl d.d. 3 mei 2016). De mediane behandelduur in deze studie was 5,5 maanden. De prijs van nivolumab in Nederland is niet openbaar omdat er per 1 maart 2016 een overeenkomst bestaat tussen het ministerie van VWS en de fabrikant, waarbij een bescheiden openbare prijsverlaging en een forse vertrouwelijke kostenreductie werd afgesproken, die oploopt naarmate de uitgaven toenemen.

Conclusie

Bij patiënten met gevorderd of gemetastaseerd heldercellig niercelcarcinoom na eerdere therapie met één of twee lijnen behandeling met een TKI geeft behandeling met nivolumab een significante verlenging van het primaire eindpunt OS van ruim 5 maanden (25,0 versus 19,6 maanden; HR: 0,73; 98,5%-BI: 0,57-0,93; P = 0,002). Deze resultaten voldoen aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies. Het secundaire eindpunt PFS is in deze studie niet significant verschillend bij een duidelijk verschil in OS; hiervoor bestaat geen goede verklaring.
Behandeling met nivolumab geeft minder bijwerkingen en met name minder graad 3-4 bijwerkingen dan everolimus. Ernstige immuungerelateerde bijwerkingen komen weinig voor.

Nivolumab bij gevorderd of gemetastaseerd heldercellig niercelcarcinoom
Zorginstituut Nederland niet beoordeeld
add-on beschikbaar per 1 mei 2016
Totale behandelkosten formeel niet beschikbaar

 

Tabel 1. Resultaten CheckMate 025-­studie afgezet tegen de PASKWIL-­criteria 2016.
Palliatief, effectiviteit
winst totale overleving
(primair eindpunt)
25,0 vs 19,6 maanden
HR: 0,73; 98,5%­BI: 0,57­0,93; P = 0,002
+
-
winst progressievrije overleving
(secundair eindpunt)
4,6 vs 4,4 maanden
HR: 0,88; 95%­BI: 0,75­1,03; P = 0,011
-
-
ESMO-MCBS-gradering   5
Bijwerkingen
lethaal < 5% 0% +
acuut, ernstig < 25% 19% +
chronisch beperkend - +
Kwaliteit van leven
QoL-analyse FKSI­-DRS-­scoringsalgoritme +
Impact van behandeling
acceptabele behandellast   +
Medicijnkosten onbekend (onderhandeld in sluis)
totale behandelkosten: onbekend