EXPERTPANEL GAAT COMMISSIE BOM ONDERSTEUNEN BIJ BEOORDELING PREDICTIEVE EN PROGNOSTISCHE TESTS

Moleculaire tests technisch én klinisch valideren

  • 7 min.
  • BOM
  • BOM Beleidsdocument

Het belang van moleculaire diagnostiek in de oncologie is de afgelopen jaren sterk toegenomen. De responskans bij doelgerichte therapie is doorgaans afhankelijk van de aan- of afwezigheid van een bepaalde moleculaire marker in de tumor. Verder kunnen genprofielen de kans op recidieven bepalen. Maar hoe betrouwbaar zijn die tests eigenlijk? En in hoeverre kan en moet de beroepsgroep uitspraken doen over de plaatsbepaling van deze tests? Internist-oncoloog prof. dr. Henk Verheul en klinisch patholoog dr. Katrien Grünberg laten hun licht schijnen over dit actuele vraagstuk.

Ooit was alleen de locatie van de tumor van belang voor de keuze van een bepaalde behandeling. Anno 2015 weten we dat het ene mammacarcinoom het andere niet is en dat het ene longcarcinoom het andere niet is. Eigenschappen als de aanwezigheid van een oestrogeenreceptor en de mate van expressie van HER2 zijn belangrijk bij de therapiekeuze voor mammacarcinoom. En voor de behandeling van niet-kleincellig longcarcinoom is het niet alleen belangrijk te weten óf er in de tumor een mutatie in het EGFR-gen aanwezig is, maar ook wélke mutatie. Waar een mutatie in exon 19 of exon 21 de tumor gevoelig maakt voor behandeling met een EGFR-remmer, maakt de aanwezigheid van mutatie T790M de tumor juist resistent tegen deze behandeling. ‘De afgelopen 10 jaar hebben we een enorme toename gezien in de moleculaire tumordiagnostiek, met name een groei van het aantal moleculaire predictieve tests’, vertelt Grünberg. ‘Dergelijke predictieve tests zeggen iets over de kans of de patiënt wel of geen baat zal hebben bij een bepaalde behandeling. Daarbij gaat het doorgaans om vormen van behandelingen die gericht aangrijpen op een moleculaire signaleringsroute in de cel. Dankzij deze kennis is het nu mogelijk vooraf de patiënten te selecteren die baat zullen hebben bij een bepaalde therapie. Hierdoor kunnen de behandelend specialisten de veelal dure doelgerichte geneesmiddelen kosteneffectiever inzetten. En patiënten die op grond van de predictieve test niet in aanmerking komen voor het betreffende middel, bespaar je zo de bijwerkingen van een behandeling waarbij de patiënt toch geen baat zou hebben.’

Betrouwbaarheid tests

Dat scenario gaat natuurlijk alleen op als de predictieve tests, ook wel companion diagnostics genoemd, betrouwbaar zijn en een uitslag opleveren waar ‘de kliniek’ iets mee kan. ‘De eerste stap daarbij is de technische betrouwbaarheid’, legt Grünberg uit. ‘Zo’n moleculair-diagnostische test is niet iets dat je bestelt, uitvoert en klaar is Kees. Om te beginnen moet je beschikken over de juiste apparatuur, bijvoorbeeld een next generation sequencer als je in één keer diverse mutaties tegelijk wilt opsporen. Vervolgens moet je zorgen dat die test op de juiste manier wordt uitgevoerd. Je moet de techniek valideren: welke eisen stel je bijvoorbeeld aan het monster, is de uitkomst reproduceerbaar en wat is de foutenmarge? Maar die technische betrouwbaarheid is slechts één onderdeel van het hele proces. De gegevens die de test oplevert zijn nog geen diagnose of behandeladvies. Daarvoor is het nodig de uitslag van de test te combineren met alle andere pathologiegegevens van de patiënt. Het vinden van een BRAF-mutatie, bijvoorbeeld, zegt nog niets over de beste behandeling voor de patiënt. Daarvoor heb je ook de histopathologische diagnose nodig.’

Multidisciplinaire aanpak

‘De uiteindelijke vertaalslag gebeurt in het multidisciplinair overleg, waar iedereen die betrokken is bij de behandeling om tafel zit. Aan de hand van alle beschikbare gegevens beoordeel je dan samen wat het beleid wordt: komt de patiënt bijvoorbeeld in aanmerking voor een bepaalde doelgerichte behandeling, loopt er misschien een trial waaraan de patiënt zou kunnen deelnemen of komt de patiënt in aanmerking voor een compassionate use-programma? Het is belangrijk dat het hele proces – van aanlevering van het tumor sample tot en met de multidisciplinaire bespreking – in het ziekenhuis goed is opgezet en gevalideerd.’
Vanuit de Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP) wordt gemonitord hoe de moleculaire diagnostiek door de ziekenhuizen wordt opgepakt en welke kwaliteitseisen er nodig zijn. ‘Zo stelt de NVVP dat bij moleculaire diagnostiek altijd een klinisch moleculair bioloog in de pathologie, kortweg KMBP’er, betrokken moet zijn. Dat is iemand die hiervoor een specifieke opleiding heeft gevolgd en hiervoor bij de NVVP is geregistreerd. Goed omgaan met predictieve tests vergt, kortom, niet alleen een betrouwbare test, maar ook nauwe samenwerking tussen internist-oncologen, klinisch pathologen, KMBP’ers en alle aanverwante disciplines.’

Expertpanel ingesteld

De opkomst van de moleculaire diagnostiek heeft binnen de NVMO inmiddels geleid tot de vraag in hoeverre de beroepsgroep ook uitspraken moet en kan gaan doen over het gebruik van dergelijke tests; vergelijkbaar met de wijze waarop de commissie BOM oordeelt over de plaats van nieuwe medicijnen in het Nederlandse behandelarsenaal. ‘Eerlijk gezegd bevindt de discussie daarover zich nog in een vroege fase’, zegt Verheul, lid van de commissie BOM. ‘We vragen ons nu af of het relevant is dat de commissie BOM uitspraken doet over de waarde van moleculair diagnostische tests, en – indien dat zo is – hoe we dat dan zouden moeten doen. Als we iets willen zeggen over die tests, dan hebben we extra expertise nodig. Expertise van onder meer klinisch pathologen, klinisch moleculair biologen, genetici, farmaco-genetici, bio-informatici, bio-statistici en klinisch epidemiologen die, veel meer dan wij internist-oncologen, specifieke kennis op dit gebied hebben. Inmiddels hebben we verschillende professionals uitgenodigd voor een expertpanel om met ons hierover van gedachten te wisselen.’

Studies naar klinisch effect

Onder meer Grünberg is lid van dit expertpanel (zie kader voor alle leden). ‘In het algemeen kun je zeggen dat iedere test eerst zowel technisch als klinisch goed gevalideerd moet zijn voordat je deze toepast in de kliniek’, stelt zij. ‘Met klinisch valideren bedoel ik: levert het uitvoeren van de test ook iets op waarmee we de patiënt een meer op het individu toegesneden behandeling kunnen aanbieden? Daarbij moet je ook goed onderscheid maken tussen de predictieve tests, waar ik het al eerder over had, en de zogeheten moleculaire risicoprofielen. Bij die laatste bepaal je aan de hand van bijvoorbeeld de activiteit van een groot aantal genen in de tumor in welke risicoklasse de patiënt valt. Aan elke risicoklasse is vervolgens een bepaalde behandeling gekoppeld. De MammaPrint is hiervan in Nederland vermoedelijk het meest bekende voorbeeld.’
Verheul: ‘Voor het beoordelen van moleculaire risicoprofielen heb je ook gegevens nodig uit een klinische studie waarin het effect van de behandeling op basis van het risicoprofiel is onderzocht. Een probleem is dat dergelijke studies naar het klinisch effect van het gebruik van risicoprofielen nauwelijks bestaan. Al helemaal als we daarvoor, zoals bij het beoordelen van medicijnen, uitkomsten van gerandomiseerde trials willen zien. Intussen worden tal van risicoprofielen wel al gepromoot door de ontwerpers ervan.’

Besluit commissie BOM

Dat kan tot verwarrende toestanden leiden, ondervonden Britse onderzoekers onlangs in de OPTIMA PRELIM-studie. Als voorbereiding op een grote studie naar het optimaliseren van de patiëntenselectie voor adjuvante chemotherapie door gebruik te maken van een risicoprofielanalyse, vergeleken zij 5 verschillende (gevalideerde) tests voor risicoprofielanalyse. Dit deden ze door van 302 patiënten het tumorweefsel in elke test te analyseren. Het percentage patiënten dat het label ‘hoog risico’ kreeg, varieerde flink tussen de tests: van 18 tot 39 procent. Bovendien was er weinig overeenstemming tussen de uitslagen van de tests. Had een patiënt een hoog risico in de ene test, dan rolde uit één van de andere tests regelmatig voor diezelfde patiënt het label ‘laag risico’ en vice versa.
Verheul: ‘Zoiets maakt de zaak nog ingewikkelder. We zullen als commissie BOM in ieder geval moeten besluiten hoe we met deze materie moeten omgaan, van wie we daarbij expertise nodig hebben om er een uitspraak over te kunnen doen en welke gegevens we precies nodig hebben om er een uitspraak over te kunnen doen. Daarbij moeten we ons beperken tot tests waaraan een bepaalde behandeling is gekoppeld.'


EXPERTPANEL

De commissie BOM heeft onlangs een multidisciplinair expertpanel samengesteld dat de commissie gaat ondersteunen bij het beoordelen van predictieve en prognostische tests.

  • prof. dr. Henk M.W. Verheul, internist-oncoloog, VUmc Cancer Center Amsterdam (voorzitter expertpanel en lid commissie BOM)
  • dr. Daan van den Broek, klinisch chemicus, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
  • dr. Nielka P.H. van Erp, ziekenhuisapotheker, Radboudumc, Nijmegen
  • dr. Katrien Grünberg, klinisch patholoog, Radboudumc, Nijmegen (voorzitter Nederlandse Vereniging voor Pathologie)
  • dr. Daniëlle Heideman, klinisch moleculair bioloog, VUmc, Amsterdam
  • prof. dr. Ewout W. Steyerberg, klinisch besliskundige, Erasmus MC, Rotterdam
  • prof. dr. Maarten J. IJzerman, klinisch epidemioloog, Universiteit Twente, Enschede

 


Portretfoto (kleur) Henk VerheulBeeld: VUmc

Prof. dr. H.M.W. Verheul is internist-oncoloog en hoofd van de afdeling Medische Oncologie van het VUmc Cancer Center Amsterdam. Hij is hoogleraar Medische oncologie en lid van de NVMO-commissie BOM.

Portretfoto (kleur) Katrien GrünbergBeeld: Radboudumc

Dr. K. Grünberg is werkzaam als klinisch patholoog en afdelingshoofd Pathologie bij het Radboudumc in Nijmegen. Zij is voorzitter van het koepelbestuur van de Nederlandse Vereniging Voor Pathologie.