Cabozantinib bij het lokaal gevorderd of gemetastaseerd medullair schildkliercarcinoom

Introductie

Medullair schildkliercarcinoom (MTC) is een tumor uitgaande van calcitonineproducerende parafolliculaire C-cellen. Jaarlijks zijn er in Nederland ongeveer 600 nieuwe gevallen van schildkliercarcinoom, waarvan ongeveer 5 procent van het medullaire type (circa 30 à 40 per jaar). De primaire behandeling is chirurgie, waarmee het merendeel van de patiënten wordt gecureerd. Bij 20 à 30 procent van de patiënten met MTC is sprake van een erfelijke vorm, meestal in het kader van het MEN2-syndroom. De overige gevallen zijn sporadisch. MTC is niet of slechts zeer beperkt gevoelig voor radioactief jodium, radiotherapie en/of chemotherapie. Vandetanib is voor de behandeling van het lokaal gevorderd of gemetastaseerd MTC geregistreerd en werd in 2013 door de commissie BOM beoordeeld.¹
Al langere tijd was bekend dat bij de familiaire vorm van MTC in bijna alle gevallen sprake is van een mutatie in de tyrosinekinasereceptor RET (rearranged during transformation). Bij de sporadische vorm is dit in ongeveer 50 procent het geval. Cabozantinib is een orale remmer van RET, maar heeft ook effect op de vascular endothelial growth receptor 2 (VEGFR2) en de hepatocyt growth factor receptor MET. In een fase I-studie toonde cabozantinib klinische activiteit in een cohort MTC-patiënten.²

1. Kankersoort en lijn van behandeling

De in deze publicatie besproken fase III-studie betreft patiënten met een, zowel hereditair als sporadisch, lokaal gevorderd of gemetastaseerd MTC en met mRECIST aangetoonde ziekteprogressie binnen een periode van 14 maanden voorafgaand aan inclusie.³ De patiënten mochten eerdere behandelingen, ook met andere tyrosinekinaseremmers (TKI’s), hebben gehad.

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

Vandetanib is eveneens beschikbaar voor deze patiëntencategorie. Er zijn geen vergelijkende gegevens tussen deze middelen bekend.

3. Methode en kwaliteit van de studie

Elisei en collega’s verrichtten een internationale, dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde fase III-studie (multicentrum) bij patiënten met een lokaal gevorderd of gemetastaseerd progressief MTC.³ De patiënten mochten eerdere behandelingen hebben gehad en moesten meetbare ziekte hebben. Alle patiënten stonden tumormateriaal en bloed af voor RET-mutatiestatusbepalingen en bepalingen van calcitonine en CEA. De behandeling werd gecontinueerd tot ziekteprogressie of onacceptabele bijwerkingen. Er was voorzien in dosisonderbrekingen of -reducties tot 60 mg. Er was geen cross-over van placebo naar cabozantinib toegestaan. De studie bleef geblindeerd tot de primaire analyse van progressievrije overleving (PFS) en de interim-analyse van de totale overleving (OS) was verricht. Alle patiënten werden vervolgd voor overleving. Het primaire eindpunt van de studie was PFS op basis van onafhankelijke centrale review. PFS werd gedefinieerd als tijd van randomisatie tot geobjectiveerde progressie dan wel overlijden. Secundaire eindpunten waren OS en objectieve response rate (ORR). Tumormetingen werden elke 12 weken verricht en beoordeeld volgens mRECIST.
De studie had voor de beoordeling van het primaire eindpunt PFS een power van 90 procent om een hazard ratio (HR) van 0,571 vast te stellen met een tweezijdige alfa van 0,05. Dit betekent een reductie van 43 procent in de kans op PFS of overlijden of een 75 procent toename van het primaire eindpunt PFS van 8 naar 14 maanden. Daarvoor moest bij 138 patiënten progressie worden waargenomen en moesten 315 patiënten worden geïncludeerd. Er was een aantal vooraf bepaalde subgroepanalyses: eerdere blootstelling aan TKI, RET-mutatiestatus, MTC-status (erfelijk versus sporadisch) en aanwezigheid van botmetastasen.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling

Tussen september 2008 en februari 2011 werden 330 patiënten uit 23 landen gerandomiseerd in een 2:1 ratio voor cabozantinib eenmaal daags 140 mg (n = 219) of placebo (n = 111). De patiëntkarakteristieken van beide groepen waren bij aanvang van de studie vergelijkbaar. Het merendeel van de patiënten had sporadisch MTC (86 procent). Van de patiënten had 40 procent een eerdere systemische behandeling ondergaan en had 21 procent een eerdere TKI gehad. Van de patiënten in de cabozantinib-arm had 24 procent 2 of meer voorafgaande systemische behandelingen gehad en van de patiënten in de placebo-arm 28 procent. Ten tijde van de data cutoff werden nog 113 patiënten in studieverband behandeld: 98 patiënten (45 procent) in de cabozantinib-arm en 15 patiënten (14 procent) in de placebo-arm. De mediane behandelduur in de cabozantinib-arm was 204 dagen en 105 dagen in de placebo-arm. De mediane follow-upduur was 13,9 maanden. 
Er was een significante verlenging van de PFS in de cabozantinib-arm in vergelijking met de placebo-arm. De geschatte mediane PFS was 11,2 maanden in de cabozantinib-arm en 4,0 maanden in de placebo-arm (HR: 0,28; 95% BI: 0,19-0,40; P < 0,001). In alle vooraf gespecificeerde subgroepen was er een verlenging van de PFS door cabozantinib. Bij het secundaire eindpunt ORR was er een statistisch significant voordeel van cabozantinib boven placebo: 28 versus 0 procent (P < 0,001), met een geschatte responsduur van 14,6 maanden. Ten aanzien van het secundaire eindpunt OS zijn nog geen mature data bekend; vooralsnog is er geen significant effect aantoonbaar (HR: 0,98, 95% BI: 0,63-1,52) bij 96 van de daartoe benodigde 217 events (44 procent).
Er was een aanzienlijke toxiciteit van de behandeling met respectievelijk 69 en 33 procent graad 3/4 bijwerkingen in de cabozantinib-arm en placebo-arm. De belangrijkste bijwerkingen waren diarree (63 versus 33 procent, 16 versus 2 procent graad 3/4), huiduitslag/hand-voetsyndroom (50 versus 2 procent, 27 versus 1,8 procent graad 3/4), anorexie (46 versus 16 procent), misselijkheid (43 versus 21 procent), moeheid (40 versus 28 procent, 9 versus 3 procent graad 3/4), smaakverlies (34 versus 6 procent), hypertensie (33 versus 5 procent, 18 versus 1 procent graad 3/4), stomatitis (29 versus 3 procent) en braken (24 versus 2 procent). In totaal 28 patiënten (12 procent) stopten met cabozantinib wegens bijwerkingen. Bij 79 procent van de patiënten in de cabozantinib-arm was dosisreductie noodzakelijk. Bij respectievelijk 65 procent van de patiënten in de cabozantinib- arm en 17 procent van de patiënten in placebo-arm was dosisonderbreking noodzakelijk. Er werden geen effecten op de QTc-tijd waargenomen. De serumwaarden van calcitonine en CEA waren bij aanvang van de behandeling niet klinisch relevant verschillend tussen de cabozantinib-arm en placebo-arm en toonden een duidelijke daling respectievelijk stijging na 12 weken behandeling, waarbij er een lineaire relatie leek te bestaan tussen deze veranderingen en de verandering in tumoromvang. Bij 46,1 procent van de patiënten met sporadisch MTC kon een RET-mutatie worden aangetoond. In 14,2 procent werd geen mutatie aangetoond en bij 39,7 procent was dit niet duidelijk. Ongeacht de RET-mutatiestatus werd een positief effect op PFS gezien van behandeling met cabozantinib.

Discussie

De resultaten van deze placebogecontroleerde, gerandomiseerde fase III-studie bij patiënten met een lokaal gevorderd of gemetastaseerd MTC tonen een significant verlengde PFS bij behandeling met cabozantinib (van 4,0 naar 11,2 maanden) (HR: 0,28; 95% BI: 0,19-0,40; P < 0,001). Opvallend hierbij was dat de mediane PFS in de placebo-arm was ingeschat op 8 maanden. Deze resultaten voldoen aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies.
In 2013 heeft de commissie BOM vandetanib voor dezelfde indicatie positief beoordeeld.1 In de huidige studie wordt aangegeven dat alle patiënten mRECIST aangetoonde ziekteprogressie hadden voorafgaand aan inclusie, terwijl dat in de studie met vandetanib geen vereiste was. Het verschil in primaire uitkomstmaat tussen beide studies kan hiermee mogelijk worden verklaard, maar van beide middelen kan evenwel worden gesteld dat er sprake is van statistisch significante en klinisch relevante effecten op het primaire eindpunt PFS.
Gezien de aanzienlijke toxiciteit en de lange, continue duur van behandeling is een goede patiëntenselectie van groot belang. Een analyse van kwaliteit van leven is niet gerapporteerd.
Vooralsnog is de OS tussen de twee groepen in deze studie vergelijkbaar.
Veel vragen zijn nog niet beantwoord: leidt de verlengde PFS uiteindelijk tot een verschil in OS, is er een verbetering in de kwaliteit van leven en/of vermindering van de symptomen, zou een lagere dosis cabozantinib even effectief kunnen zijn met minder therapiegerelateerde toxiciteit en wanneer is het optimale moment bij MTC om te starten met cabozantinib?

5. Kosten

Cabozantinib is geregistreerd als monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met een lokaal gevorderd of gemetastaseerd medullair schildkliercarcinoom. De aanbevolen dosering is eenmaal daags 140 mg. De behandelkosten per 28 dagen bedragen 5.811 euro (bron: Swedish Orphan Biovitrum AB d.d. 12 januari 2015). De geschatte mediane behandelduur was 7 maanden.

Conclusie

Bij patiënten met een lokaal gevorderd of gemetastaseerd medullair schildkliercarcinoom geeft behandeling met cabozantinib een significante verlenging van de PFS (circa 7 maanden; HR: 0,28; 95% BI: 0,19-0,40; P < 0,001) zonder effect op de OS. Er is een opvallend verschil tussen de geanticipeerde PFS en de daadwerkelijk waargenomen PFS in de placebogroep. De aanzienlijke toxiciteit van cabozantinib moet bij aanvang van de behandeling worden afgezet tegen de voordelen.