Inleiding
Bij 20 procent van de invasieve mammacarcinomen is sprake van HER2-positiviteit die de prognose ongunstig beïnvloedt. Door toevoeging van trastuzumab aan chemotherapie of endocriene therapie is de overleving van patiënten met een op afstand gemetastaseerd HER2-positief mammacarcinoom significant verbeterd.
Mogelijk wordt trastuzumab-resistentie gemedieerd via de PI3K/Akt/mTOR-cascade. Everolimus is een specifieke remmer van mTOR.1
In een fase II-studie werden patiënten met trastuzumab-resistent mammacarcinoom behandeld met trastuzumab gecombineerd met dagelijks everolimus, waarbij een clinical benefit werd gezien bij 34 procent van de patiënten.2
1. Kankersoort en lijn van behandeling
In de te bespreken BOLERO 3-studie werden patiënten met een trastuzumab-resistent gemetastaseerd HER2-positief mammacarcinoom na eerdere behandeling met een taxaan gerandomiseerd naar een behandeling met vinorelbine en trastuzumab al dan niet gecombineerd met everolimus. 1 Dit kon een eerstelijns of verderelijns behandeling in gemetastaseerde setting betreffen.
2. Vergelijking met de referentiebehandeling
in Nederland Voor patiënten met een HER2-positief gemetastaseerd mammacarcinoom die trastuzumab-resistentie ontwikkelen heeft het voortzetten van HER2-blokkade bij vervolgbehandelingen de voorkeur boven een vervolgbehandeling zonder HER2-blokkade. 3 Bij progressie na behandeling met een taxaan en trastuzumab kan behandeling met trastuzumab emtansine (T-DM1) of trastuzumab gecombineerd met andere lijnen chemotherapie (vinorelbine of capecitabine) worden overwogen.
3. Methode en kwaliteit van de studie
In deze gerandomiseerde, dubbelblind en placebogecontroleerde fase III-studie werden 569 patiënten in de periode van oktober 2009 tot mei 2012 geïncludeerd verspreid over 149 centra in 21 landen. Patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd HER2-positief mammacarcinoom en trastuzumab-resistentie na eerdere behandeling met chemotherapie, inclusief een taxaan, werden 1:1 gerandomiseerd naar een behandeling met vinorelbine en trastuzumab met of zonder everolimus. Stratificatie op basis van eerdere behandeling met lapatinib vond plaats. Trastuzumab-resistentie werd gedefinieerd als gerecidiveerd mammacarcinoom gedurende of binnen 12 maanden na adjuvante behandeling met trastuzumab of progressie gedurende of binnen 4 weken na behandeling voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte.
De patiënten waren minimaal 18 jaar oud, PA-bewezen invasief mammacarcinoom met gerecidiveerde ziekte of gemetastaseerde ziekte bij beeldvorming, een ECOG-performancestatus van 0-2 en adequate beenmergreserve, nier- en leverfunctie en linkerventrikelejectiefractie (LVEF).
De belangrijkste exclusiecriteria waren behandeling met meer dan 3 lijnen chemotherapie voor gevorderde ziekte, behandeling met vinca-alkaloïden of mTOR-remmer, gelijktijdige behandeling met immunosuppressiva of chronisch gebruik van corticosteroïden en uitgebreide radiotherapie minder dan 4 weken voor randomisatie. Eveneens geëxcludeerd werden patiënten met gastro-intestinale problemen, inclusief actieve ulcera, perifere neuropathie graad II of meer, cardiale voorgeschiedenis, HIV-positiviteit, actieve bloedingsproblematiek, gebruik van orale vitamine K-antagonist (met uitzondering van lage dosis warfarine of aspirine) en aanwezigheid van pleuravocht of ascites. Eerdere behandeling met lapatinib was toegestaan, evenals de aanwezigheid van hersenmetastasen mits deze minimaal 2 maanden voor randomisatie stabiel waren.
De behandeling bestond uit wekelijks vinorelbine 25 mg/m 2 en trastuzumab 2 mg/kg (oplaaddosis 4 mg/kg, dag 1 van cyclus 1) in een 3-wekelijkse cyclus en oraal 5 mg/dag everolimus of placebo. De behandeling werd gecontinueerd tot ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit. Dosisaanpassing was toegestaan en werd protocollair vastgelegd.
Tumormetingen werden om de 6 weken verricht tot het moment van optreden van ziekteprogressie. Bijwerkingen werden gescoord volgens NCI-CTCAE V3.0. LVEF-meting werd elke 12 weken verricht.
Het primaire eindpunt van de studie was progressievrije overleving (PFS) op basis lokale radiologische beoordeling. PFS werd gedefinieerd als tijd van randomisatie tot geobjectiveerde radiologische progressie (volgens RECIST) dan wel overlijden. Secundaire eindpunten waren totale overleving (OS), objectief responspercentage, clinical benefit , veiligheid en kwaliteit van leven.
Het aantal te observeren PFS-events was 417 om een HR van 0,727 te bereiken met 90 procent power, eenzijdige α van 0,025 en één interim-analyse. Dit vertaalt zich in een verschil van 2,25 maanden in mediane PFS, aangenomen dat de mediaan in de placebogroep 6 maanden bedraagt. De sponsor verzorgde de studiemedicatie, ethische goedkeuring, veiligheidsmonitoring, datacollectie en statistische analyse. Alle auteurs hadden volledige toegang tot de studiedata voor interpretatie en analyse.
4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling
De patiëntkarakteristieken bij start van de studie waren gelijk verdeeld. Bij 77 procent van de patiënten was sprake van viscerale metastasen. In totaal 47 procent van de patiënten had een ER-negatief mammacarcinoom. De mediane follow-up was 20,2 maanden. Een interim-analyse werd verricht na 311 events. Bij de finale analyse na 415 events bedroeg de mediane PFS 7,0 maanden in de everolimus-groep en 5,8 maanden in de placebogroep (HR: 0,78; 95% CI: 0,65-0,95; P = 0,0067). Een analyse op basis van central review liet een HR van 0,88 (95% CI: 0,71-1,07) zien en een analyse op basis van gezamenlijk oordeel een HR van 0,85 (95% CI: 0,70-1,03). De OS-data waren nog immatuur ten tijde van deze analyse.
De mediane behandelduur was 24,8 weken in de everolimus-groep en 22,9 weken in de placebogroep. Graad 3-4 neutropenie, stomatitis, anemie, leukopenie, moeheid en febriele neutropenie kwamen vaker voor in de everolimus-groep. In totaal werd bij 117 patiënten (42 procent) in de everolimus-groep en 55 patiënten (20 procent) in de placebogroep een SAE gerapporteerd. In elke groep overleden 2 patiënten ten gevolge van een SAE. In de everolimus-groep overleed 1 patiënt zonder bekende oorzaak, in beide groepen overleed 1 patiënt ten gevolge van acute respiratoire problematiek en in de placebogroep overleed 1 patiënt ten gevolge van een pneumonie.
Discussie
De resultaten van de in deze publicatie besproken studie tonen effectiviteit aan van toevoeging van everolimus aan vinorelbine en trastuzumab bij patiënten met trastuzumab-resistent gemetastaseerd HER2-positief mammacarcinoom na eerdere behandeling met een taxaan. De mediane progressievrije overleving steeg van 5,8 maanden in de placebogroep naar 7,0 maanden in de everolimus-groep (HR: 0,78; 95% CI: 0,65-0,95; P = 0,0067), ten koste van meer toxiciteit. Deze resultaten voldoen niet aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies.
5. Kosten
De kosten van everolimus per 28 dagen bedragen 2.601,83 euro (bron: www.medicijnkosten.nl d.d. 9 oktober 2014). In deze studie was de mediane behandelduur 24,8 weken.
| Palliatief, effectiviteit | ||
|
7,0 vs 5,8 maanden | - |
| HR: 0,78; 95% CI: 0,65-0,95; P = 0,0067 | - | |
|
immature data | - |
| Bijwerkingen | ||
|
< 1% | + |
|
< 25% | + |
|
onbekend | ? |
| Kwaliteit van leven | ||
|
onbekend | ? |
| Impact van behandeling | ||
|
+ | |
| Level of evidence | 1 fase III-studie | + |
| Kosten | € 2.601,83 per 4 weken | |
Conclusie
De behandeling met de combinatie van vinorelbine, trastuzumab al dan niet in combinatie met everolimus van patiënten met een gemetastaseerd HER2-positief mammacarcinoom met progressie na eerdere behandeling met een taxaan gecombineerd met trastuzumab kan volgens de PASKWIL-criteria worden beoordeeld. De winst in mediane PFS door toevoeging van everolimus bedraagt 1,2 maanden (HR: 0,78; 95% CI: 0,65-0,95; P = 0,0067). Deze winst is onvoldoende voor een positief advies. Er is geen plaats voor everolimus in combinatie met vinorelbine en trastuzumab in de behandeling van patiënten met trastuzumab-resistent gemetastaseerd HER2-positief mammacarcinoom.