Enzalutamide voorafgaand aan chemotherapie bij gemetastaseerd prostaatcarcinoom

Introductie

Bij gemetastaseerd castratierefractair prostaatcarcinoom (CRPC) is er sprake van tumorgroei ondanks een adequaat onderdrukte testosteronconcentratie (50 ng/dl/1,7 nmol/l) middels LHRH-analogonbehandeling of chirurgische castratie. Bij CRPC wordt er vaak systemische behandeling gegeven om ziekteregressie en levensverlenging te bewerkstelligen.
Enzalutamide (MDV3100) is een orale remmer van de androgeenreceptorsignaaltransductie. Het blokkeert de binding van androgenen aan de androgeenreceptor en translocatie van deze receptor naar de kern, DNA-binding en recruitment van co-activatoren. In preklinische studies is gezien dat enzalutamide effectiviteit sorteert op prostaatcarcinoomcellijnen met een overexpressie van de androgeenreceptor; een eigenschap van het fenotype dat CRPC wordt genoemd. ¹

1. Kankersoort en lijn van behandeling

De in deze publicatie besproken PREVAIL-studie betreft een eerstelijns behandeling met enzalutamide bij CRPC-patiënten voorafgaand aan chemotherapie. ²

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

De in deze studie geïncludeerde patiëntengroep had géén tot milde symptomen als gevolg van CRPC en de gekozen referentie behandeling in deze studie was placebo. Voor CRPC-patiënten met symptomatische progressie – zich uitend in toename van pijn, snelle PSA-verdubbeling en/of Hb-daling of LDH-stijging – wordt in Nederland vaak gekozen voor behandeling met ­chemotherapie in de vorm van docetaxel in combinatie met lage doses prednison. Docetaxel heeft een verlenging laten zien van zowel de progressievrije overleving (PFS) als de totale overleving (OS) in vergelijking met mitoxantron, eveneens in combinatie met prednison. ^{3, 4} De mediane overlevingswinst bedraagt 2,4 maanden (18,9 versus 16,5 maanden; HR: 0,76; P = 0,009) in de initiële analyse en 2,9 maanden (HR: 0,79; P = 0,004) in de update van 2008. ⁵
Gezien de milde symptomen van de in deze studie geïncludeerde patiëntengroep is voor de referentiebehandeling in de studie gekozen voor placebo (watchful waiting); dit is in overeenstemming met de in Nederland gangbare dagelijkse praktijk.

3. Methode en kwaliteit van de studie

Patiënten in deze internationale, placebogecontroleerde, dubbel blinde fase III-studie werden geïncludeerd tussen september 2010 en september 2012. Gegevens tot 16 september 2013 werden in deze rapportage meegenomen, behoudens over­levingsdata die werden geüpdatet op 15 januari 2014. In 207 centra werden 1.717 mannen met adequaat onderdrukte ­testosteronconcentratie en progressief prostaatcarcinoom geïncludeerd. De patiënten werden in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd tussen behandeling met oraal enzalutamide (160 mg eenmaal daags) of overeenkomstige placebocapsules. Prednison was toegestaan, maar niet verplicht. LHRH-analoga dienden te worden gecontinueerd. Er mocht eerder zijn behandeld met een anti-androgeen, maar voorgaande behandeling met chemotherapie, ketoconazol of abirateron was niet toe­gestaan. Patiënten hadden een ECOG-performance 0-1, en pijnscore 0-1 (geen pijn) of 2-3 (milde pijn) volgens de Brief Pain Inventory-Short Form 3 (BPI-SF3). Deze BPI-SF3 is een maat voor pijn in de voorafgaande 7 dagen (pijnscore 0-10). Aanwezigheid van long- en levermetastasen was toegestaan, evenals NYHA I of II hartfalen. Patiënten met verhoogd risico op insulten of insulten in de voorgeschiedenis werden ­geëxcludeerd. Behandeling werd gecontinueerd tot onaccep­tabele ­bijwerkingen, radiologisch bevestigde progressieve ziekte of initiatie van andere systemische therapie (bijvoorbeeld chemotherapie). Behandeling staken in verband met PSA-progressie werd ontraden.
Co-primaire eindpunten waren OS en radiologische PFS ­(volgens RECIST 1.1 voor weke delen en volgens criteria van de Prostate Cancer Working Group 2 voor botmetastasen). Secundaire eindpunten waren onder meer tijd tot start van chemotherapie, tijd tot eerste skeletal related event (SRE), beste wekedelenrespons volgens RECIST 1.1, tijd tot PSA-­progressie en een daling van meer dan 50 procent van het baseline-PSA. Vooraf gedefinieerde exploratieve eindpunten waren kwaliteit van leven gemeten met de FACT-P-schaal (Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate) en een daling van meer dan 90 procent van het baseline-PSA.
Er was een inclusie van 1.680 patiënten gepland. Analyse in de intention to treat -populatie van het co-primaire eindpunt werd verricht met een totale type I-fout van 0,05 (tweezijdig 0,001 voor radiologische PFS en tweezijdig 0,049 voor OS). De interim- ­analyse voor radiologische PFS werd gepland na ongeveer 410 events en voor OS na ongeveer 516 sterfgevallen (67 procent van de 765 vooraf gespecificeerde sterfgevallen voor finale analyse). Uiteindelijk werd de interim-analyse verricht na 439 radiologische PFS-events en bij 540 sterfgevallen.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling

Patiënten hadden een mediane leeftijd van 72 jaar (range 42-93), waarvan ongeveer 30 procent ouder dan 75 jaar.
De mediane behandelduur was 16,6 maanden (enzalutamide) versus 4,6 maanden (placebo).
Bij de geplande interim-analyse was de mediane follow-upduur voor OS 22 maanden. In de placebogroep waren 299 patiënten (35 procent) overleden en in de enzalutamide-groep 241 patiënten (28 procent) (HR: 0,71; 95% CI: 0,60-0,84). De mediane overleving werd geschat op 30,2 maanden in de placebogroep en 32,4 maanden in de enzalutamide-groep. Het effect op OS werd consistent gezien in alle subgroepen. Na de interim-analyse werd de studie gestopt en kregen alle patiënten enzalutamide aangeboden. Bij een nieuwe OS-analyse met 116 extra sterfgevallen was de hazard ratio 0,73 (95% CI: 0,63-0,85).
Mediane radiologische PFS werd in de enzalutamide-groep niet bereikt; bij de placebogroep was dit 3,9 maanden. Dit resulteerde in een reductie van 81 procent in de kans op radiologische progressie of overlijden in de enzalutamide-groep (HR: 0,19; 95% CI: 0,15-0,23; P < 0,001). In een multivariate analyse was het verschil in radiologische PFS significant aanwezig voor patiënten in alle tevoren gedefinieerde subgroepen. Dit was ook het geval voor OS, behoudens voor de patiënten met een baseline-PSA lager dan de mediaan van 49,60 ng/ml, patiënten uit de regio Noord-Amerika en voor patiënten met viscerale ziekte waarbij de HR wel lager dan 1 was, maar niet significant ten opzichte van de placebogroep.
Op alle secundaire en exploratieve eindpunten werd een statistisch significante verbetering gezien bij enzalutamide ten opzichte van placebo. Mediane tijd tot initiatie van chemo­therapie was 28,0 versus 10,8 maanden (HR: 0,35; 95% CI: 0,30-0,40; P < 0,001). Mediane tijd tot eerste SRE was mediaan 31 maanden in beide groepen; 32 procent (enzalutamide) versus 37 procent (placebo) van alle patiënten ondervond een SRE tijdens behandeling en follow-up (HR: 0,72; 95% CI: 0,61-0,84, P < 0,001). Een wekedelenrespons (in 45 procent van alle patiënten te beoordelen) trad op in 59 versus 5 procent (P < 0,001) met 20 versus 1 procent complete respons. Mediane tijd tot PSA-progressie was 11,2 versus 2,8 maanden (HR: 0,17; 95% CI: 0,15-0,20; P < 0,001). Een daling van meer dan 50 procent van de uitgangswaarde van het PSA trad op in 78 versus 3 procent (P < 0,001) en een daling van meer dan 90 procent van de uitgangswaarde van het PSA trad op in 47 versus 1 procent (P < 0,001). Mediane tijd tot afname van kwaliteit van leven was 11,3 versus 5,6 maanden (HR: 0,63; 95% CI: 0,54-0,72; P < 0,001).
In het algemeen werd enzalutamide goed verdragen. Toxiciteit graad 3 of hoger trad bij 43 procent (enzalutamide) versus 37 procent (placebo) van de patiënten op. De tijd tot optreden van toxiciteit graad 3 of hoger was 22,3 maanden in de enzalutamide- ­groep versus 13,3 maanden in de placebogroep. Bijwerkingen waarbij de absolute frequentie van optreden 20 procent of hoger was en in de enzalutamide-groep minstens 2 procent hoger was dan bij placebogebruik, waren vermoeidheid, rugpijn, obstipatie en artralgie. Gecorrigeerd voor blootstelling (de blootstelling aan enzalutamide was mediaan 17,1 versus 5,4 maanden bij placebo) waren de volgende bijwerkingen meer frequent bij enzalutamide-gebruik: opvliegers (14 versus 12 events per 100 patiëntjaren), hypertensie (11 versus 7 events per 100 patiëntjaren) en valincidenten (11 versus 9 events per 100 patiëntjaren). Meest frequente graad 3 bijwerking van enzalutamide was hypertensie (7 procent van alle patiënten). Cardiale bijwerkingen (meest frequent atriumfibrilleren) ­traden in 2 versus 1 procent van de patiënten op. In beide behandelgroepen kreeg 1 patiënt een insult.
Na beëindiging van de studiebehandeling werden antineo­plastische middelen met bewezen effect op OS gegeven in 43,8 procent (enzalutamide-groep) versus 76 procent (placebo­groep) van de studiepatiënten. Meest frequent werd hierbij gebruikt: docetaxel (32,8 versus 56,7 procent), ­abirateron (20,5 versus 45,6 procent) en cabazitaxel (5,8 versus 13,0 procent). De duur en effectiviteit van deze behandelingen zijn niet gedocumenteerd. Individuele ­patiënten konden met meerdere achtereenvolgende middelen na progressie worden behandeld.

Discussie

De resultaten van deze studie tonen een duidelijke winst in het co-primaire eindpunt radiologische PFS en OS aan voor enzalutamide ten opzichte van placebo bij CRPC-patiënten gegeven voorafgaand aan chemotherapie. Ook op diverse secundaire eindpunten wordt een statistisch significant effect van enzalutamide waargenomen. Er kan geen verschil in ­mediane OS en PFS worden berekend, omdat de mediane OS en PFS in de met enzalutamide behandelde patiëntengroep nog niet was bereikt; in de placebogroep was dit respectievelijk 31 en 3,9 maanden.
De studie kan worden beoordeeld volgens de PASKWIL-criteria. De behandeling is vergeleken met placebo. Watchful waiting is in het algemeen in Nederland gebruikelijk bij CRPC-patiënten zonder symptomen. De behandeling met enzalutamide ver­ oorzaakt weinig bijwerkingen, die mild zijn en goed te managen door een specialist die ervaring heeft met behandeling van CRPC-patiënten en hun complicaties.
Eerder werden de resultaten gepubliceerd van behandeling van CRPC-patiënten met enzalutamide na voorafgaande ­docetaxel-behandeling. ^{6, 7} Hierbij werd een overlevingswinst van 4,8 maanden gezien ten opzichte van placebo. Er zijn geen gerandomiseerde data bekend waarin de optimale sequentie van behandelen wordt onderzocht. De klinische ervaring met chemotherapie na eerdere behandeling met een androgeen­receptorsignaaltransductieremmer is op dit moment nog beperkt. Het is nog niet duidelijk wat de optimale behandel­sequentie dient te zijn bij CRPC-patiënten in goede conditie en geen of weinig symptomen. Patiënten met matige tot ernstige symptomen werden niet in deze studie geïncludeerd en zijn dus niet voor deze indicatie onderzocht.

5. Kosten

De aanbevolen dosering enzalutamide is eenmaal daags 160 mg. Per 28 dagen bedragen de behandelkosten 3.264,80 euro (bron: www.medicijnkosten.nl d.d. 6 oktober 2014). De mediane behandelduur in de hier besproken studie was 16,6 maanden.

Conclusie

De behandeling van CRPC-patiënten middels enzalutamide voorafgaand aan chemotherapie kan volgens PASKWIL-criteria worden beoordeeld. Bij CRPC-patiënten leidt enzalutamide-­behandeling voorafgaand aan docetaxel-chemotherapie tot een significante reductie van de kans op radiologische progressie (HR: 0,19; 95% CI: 0,15-0,23; P < 0,001) of overlijden (HR: 0,73; 95% CI: 0,63-0,85; P < 0,001) in vergelijking met placebo. Het Zorginstituut Nederland (ZiNL) heeft enzalutamide voor deze indicatie nog niet beoordeeld.