Dabrafenib als monotherapie voor de behandeling van het niet-resectabel of gemetastaseerd melanoom met een BRAF-V600-mutatie

Introductie
Patiënten met een gemetastaseerd melanoom hebben een slechte prognose en tot voor kort waren de systemische behandelopties beperkt. In 2012 oordeelde de commissie BOM positief over de BRAF-kinaseremmer vemurafenib.¹
Bij ongeveer 50 procent van de patiënten met een gemetastaseerd melanoom is er sprake van een BRAF-mutatie. Hierdoor ontstaat een constitutieve activering downstream van het MAP-kinasepad, met uiteindelijk activering van ERK. In 80 tot 90 procent van de gevallen is er sprake van een V600E-mutatie en in 10 tot 20 procent van een V600K-mutatie. Andere V600-mutaties zijn zeldzaam.
Vemurafenib geeft in fase III-onderzoek in vergelijking met dacarbazine, bij niet eerder behandelde patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd melanoom en een aangetoonde BRAF­V600E­mutatie, een significante verbetering van zowel totale overleving (OS) (HR: 0,37; 95% CI: 0,26-0,55; P < 0,001) als progressievrije overleving (PFS) (5,3 versus 1,6 maanden; HR: 0,26; 95% CI: 0,20-0,33; P < 0,001), met een acceptabele toxiciteit.
Dabrafenib is recentelijk geregistreerd voor hetzelfde indicatiegebied als vemurafenib. Fase II-onderzoek met dabrafenib toonde een responskans van 59 procent (95% CI: 48,2-70,3) en een mediane overleving van 13,1 maanden voor patiënten met een melanoom met een V600E-mutatie. Patiënten met een melanoom met een V600K-mutatie hadden een responskans van 13 procent (95% CI: 0-28,7) en een mediane overleving van 12,9 maanden.²

1. Kankersoort en lijn van behandeling
Dabrafenib is geregistreerd als monotherapie voor de behandeling van het irresectabel of gemetastaseerd melanoom met een BRAF-V600-mutatie. De in deze publicatie besproken fase III-studie betreft een eerstelijns behandeling van patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd melanoom en een BRAF-V600E-mutatie.³

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland
Dabrafenib wordt in de hier besproken fase III-studie, evenals het eerder besproken vemurafenib, vergeleken met dacarbazine. Ten tijde van de inclusie van de studie (2010-2011) was dit voor Nederland een goede reflectie van de behandeling van patiënten met een gemetastaseerd of irresectabel melanoom.

3. Methode en kwaliteit van de studie
Hauschild en collega’s beschrijven de resultaten van een multicentrische fase III-studie (open label) waarin 250 patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd melanoom met een BRAF-V600E-mutatie in een verhouding 3:1 werden gerandomiseerd tussen tweemaal daags 150 mg dabrafenib per os of intraveneus dacarbazine 1.000 mg/m² elke 3 weken. De BRAF-mutatiestatus werd centraal bepaald.
Eerdere systemische therapie anders dan interleukine-2 (IL-2) was niet toegestaan. Patiënten met hersenmetastasen werden toegelaten, mits klachtenvrij en ten minste 3 maanden na chirurgie of stereotactische radiotherapie. Overige inclusiecriteria waren een goede performancescore (WHO 0-1) en een adequate hematologische, lever-, nier- en cardiale functie. Chirurgie, radiotherapie of IL-2-behandeling was niet toegestaan in de 4 weken voorafgaand aan randomisatie. Stratificatie vond plaats naar TNM-stadium (M0 tot M1b versus M1c). Responsevaluaties werden verricht door middel van CT 6 en 12 weken na het starten van de behandeling en vervolgens elke 9 weken. Alle scans werden centraal herbeoordeeld door een geblindeerde independent review committee (IRC). Patiënten behandeld met dacarbazine mochten overstappen op dabrafenib indien progressie van ziekte was bevestigd door de IRC (cross-over).
Primair eindpunt van de studie was PFS beoordeeld door de behandelaar. Secundaire eindpunten waren PFS beoordeeld door de IRC, OS, objectieve responskans volgens RECIST-criteria beoordeeld door behandelaar en IRC, PFS na cross-over, responsduur, kwaliteit van leven, veiligheid en verdraagbaarheid. Effectiviteitsanalyses werden verricht op alle gerandomiseerde patiënten (intention to treat). Veiligheidsanalyses werden verricht op alle gerandomiseerde patiënten die ten minste één dosis studiemedicatie ontvingen. De studie was opgezet om met een power van 99,7 procent met een eenzijdige significantie van 0,02 een verschil in PFS van 4 maanden (mediaan 2 maanden voor dacarbazine en mediaan 6 maanden voor dabrafenib) aan te tonen. Hiervoor waren 200 patiënten nodig en 102 events.
Inclusie vond plaats tussen 23 december 2010 en 1 september 2011. De gepubliceerde analyses zijn gebaseerd op de data beschikbaar op 19 december 2011. Op het moment van analyse waren respectievelijk 57 en 22 procent van de patiënten in de dabrafenib-groep en dacarbazine-groep nog onder behandeling.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling
Het primaire eindpunt van de studie, PFS beoordeeld door de behandelaar, was 2,4 maanden langer in de dabrafenib-groep (5,1 maanden) dan in de dacarbazine-groep (2,7 maanden) (HR: 0,30; 95% CI: 0,18-0,51; P < 0,0001). Ook de PFS beoordeeld door de IRC toont een significant voordeel voor dabrafenib (6,7 versus 2,9 maanden; HR: 0,35; 95% CI: 0,20-0,61). De studie toont een niet­ significant verschil in OS in het voordeel van dabrafenib (HR: 0,61; 95% CI: 0,25-1,48). Aangeven wordt dat de interpretatie van de OS-data beperkt is door de korte follow-up (mediaan 5 maanden voor de dabrafenib-groep) en door de mogelijkheid van cross-over naar dabrafenib voor patiënten met ziekteprogressie onder dacarbazine. Responskansen waren hoger in de dabrafenib-groep (50 procent, waarvan 3 procent complete remissie) dan in de dacarbazine-groep (6 procent, waarvan 1 procent complete remissie). De mediane responsduur in de dabrafenib-groep was 5,5 maanden. In de dacarbazine-groep werd de mediane responsduur nog niet bereikt.
In totaal 28 patiënten (44 procent) uit de dacarbazine-groep zijn na progressie overgegaan op behandeling met dabrafenib. Ten tijde van de analyse hadden 13 van deze patiënten (46 procent) een partiële respons onder dabrafenib.
De behandeling met dabrafenib werd over het algemeen goed verdragen. De meest frequent optredende bijwerkingen (graad 2 of hoger) waren hyperkeratose (13 procent), palmair-plantaire erythrodysesthesie (8 procent), koorts (11 procent), vermoeidheid (6 procent), hoofdpijn (5 procent) en artralgie (5 procent). In totaal 12 patiënten (6 procent) hadden een keratoacanthoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid. Graad 3-4 bijwerkingen waren ongebruikelijk (voor ieder gemeten item < 5 procent). Fototoxische reacties traden bij 3 procent van de patiënten op. Bij 28 procent van de patiënten behandeld met dabrafenib was een dosisreductie nodig. Bij 3 procent werd de behandeling met dabrafenib gestaakt vanwege bijwerkingen. Data over de kwaliteit van leven worden niet gerapporteerd in de publicatie. Het registratierapport van de European Medicines Agency (EMA) spreekt van vergelijkbare scores voor de kwaliteit van leven tussen de twee behandelarmen en van beduidend betere scores met betrekking tot rol functioneren, sociaal functioneren en vermoeidheid in de dabrafenib-groep dan in de dacarbazine-groep.⁴

Samenvattend
De resultaten van de in deze publicatie besproken gerandomiseerde fase III­-studie tonen een significant verlengde PFS aan van dabrafenib ten opzichte van dacarbazine in de eerste lijn bij fitte patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd melanoom met een aangetoonde BRAF-V600E-mutatie. Ondanks de nog korte follow-up is er sprake van een risicoreductie van 70 procent op progressie (2,4 maanden; HR: 0,30; 95% CI: 0,18-0,51; P < 0,0001). Er wordt geen winst in overleving aangetoond. Dit wordt verklaard vanuit de korte follow-up en de mogelijkheid van cross-over naar dabrafenib voor patiënten met ziekteprogressie onder dacarbazine.
Behandeling met dabrafenib na eerdere behandeling met dacarbazine geeft een kans op respons die vergelijkbaar is met de responskans op eerstelijns dabrafenib: respectievelijk 46 en 50 procent. De toxiciteit van dabrafenib bestaat uit met name hyperkeratose, palmair-plantaire erythrodysesthesie, koorts, vermoeidheid, hoofdpijn en artralgie. Dit leidde tot een dosis-aanpassing bij 28 procent van de patiënten. De toxiciteit lijkt overigens goed hanteerbaar.
De effectiviteit van dabrafenib lijkt in dezelfde orde van grootte als die van vemurafenib. Echter: de beide middelen zijn onderling niet vergeleken. Met betrekking tot de bijwerkingen lijkt er verschil te zijn: vemurafenib geeft vaker fototoxische reacties en cutane tumoren, en dabrafenib geeft vaker koorts.
In tegenstelling tot de inclusiecriteria van de hier besproken fase III-studie is de registratie van dabrafenib niet beperkt tot alleen melanomen met een BRAF-V600E-mutatie. Mede op grond van de in de inleiding genoemde fase II-studie stelt de registratieautoriteit dat er voldoende bewijs is om de bredere indicatie ‘V600-mutatie’ te ondersteunen. Echter: dabrafenib lijkt minder actief bij melanomen met een V600K-mutatie dan bij melanomen met een V600E-mutatie.²

Tabel 1. Studieresultaten dabrafenib versus dacarbazine afgezet tegen de PASKWIL-­criteria.

5. Kosten
De aanbevolen dosering dabrafenib is tweemaal daags 150 mg. De medicijnkosten bedragen 8.074 euro per 28 dagen. Ter vergelijking: de medicijnkosten van 28 dagen behandeling met tweemaal daags 960 mg vemurafenib bedragen 8.972 euro (bron: www.medicijnkosten.nl; peildatum januari 2014).

Conclusie
De resultaten van deze studie kunnen volgens de PASKWIL-criteria worden beoordeeld. Bij patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd melanoom en een aangetoonde BRAF-V600E-mutatie geeft behandeling met dabrafenib in vergelijking met dacarbazine een significante verbetering van de progressievrije overleving (5,1 versus 2,7 maanden; HR: 0,30; 95% CI: 0,18-0,51; P < 0,0001), met een acceptabele toxiciteit.