Bevacizumab bij de behandeling van het gevorderd epitheliaal ovariumcarcinoom

Herziening eerdere beoordeling
Naar aanleiding van de publicatie betreffende de plaatsbepaling van bevacizumab bij de behandeling van het gevorderd epitheliaal ovariumcarcinoom in juli 2013 in Medische Oncologie [1] is de commissie BOM door het veld op onvolkomenheden gewezen. Dit heeft ertoe geleid dat de besproken studies nogmaals zijn beoordeeld. Dit heeft geresulteerd in een aangepast rapport.

Introductie
In Nederland wordt jaarlijks bij 1.100 vrouwen de diagnose epitheliaal ovariumcarcinoom (EOC) gesteld. Omdat het EOC doorgaans laat klachten geeft, heeft bijna 70 procent van de patiënten bij het stellen van de diagnose gevorderde ziekte (stadium IIB en hoger). De primaire behandeling van EOC bestaat uit chirurgische resectie en combinatiechemotherapie, waarbij de volgorde afhankelijk is van een aantal patiëntgebonden factoren. De combinatie van carboplatine en paclitaxel eenmaal per 3 weken of wekelijks is daarbij de standaard. Bij een meerderheid van de EOC-patiënten treedt op enig moment een recidief op. Bij het optreden van een recidief langer dan 6 maanden na afronding van de initiële therapie wordt het EOC beschouwd als platinumgevoelig en is herbehandeling met een platinumgebaseerd schema aangewezen. De toevoeging van bevacizumab aan zowel de primaire systemische behandeling van het EOC als aan de behandeling van het gerecidiveerd EOC is de afgelopen jaren onderzocht nadat bevacizumab als monotherapie effectiviteit had laten zien bij het EOC.

1. Kankersoort en lijn van behandeling
Bij de behandeling van het gevorderd EOC is in drie fase III-studies gekeken naar de waarde van toevoeging van bevacizumab aan combinatiechemotherapie. Twee studies hebben gekeken naar de waarde bij de primaire behandeling en één studie naar de waarde bij de behandeling van platinumgevoelig gerecidiveerd EOC. Primair eindpunt in alle studies was progressievrije overleving (PFS).

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland
Patiënten bij wie de inschatting is dat bij primaire chirurgie geen complete of optimale debulking kan worden verkregen en patiënten met een stadium IV EOC worden in Nederland veelal behandeld met neoadjuvante chemotherapie, gevolgd door intervaldebulking en adjuvante chemotherapie. De reden hiervoor is dat de compleetheid van chirurgische debulking een van de belangrijkste voorspellers is van de kans op curatie.
De combinatie van carboplatine en paclitaxel is de aangewezen combinatiechemotherapie in de eerste lijn. In twee eerstelijns studies (GOG218 en ICON7) [2, 3] werden patiënten gerandomiseerd tussen deze standaardbehandeling en dezelfde behandeling met hieraan toegevoegd bevacizumab. De behandeling van het platinumgevoelig gerecidiveerd EOC bestaat uit platinumgebaseerde combinatietherapie. De combinatie van paclitaxel met carboplatine heeft een overlevingsvoordeel aangetoond ten opzichte van carboplatine als monotherapie. Omdat een deel van deze patiënten nog neuropathie heeft na de primaire behandeling, of deze soms snel ontstaat bij herstart van paclitaxel, moet dit middel vaak worden weggelaten. Toevoeging van gemcitabine aan carboplatine heeft winst in PFS laten zien zonder toename van neurotoxiciteit en is een behandeloptie in Nederland. In de studie van het gerecidiveerd EOC (OCEANS) [4] werden patiënten gerandomiseerd tussen carboplatine en gemcitabine en dezelfde behandeling in combinatie met bevacizumab.

3. Methoden en kwaliteit van de studies
In de dubbelblind placebogecontroleerde GOG218-studie [2] werden 1.873 vrouwen geïncludeerd met nieuw gediagnosticeerd stadium III EOC met macroscopische restlaesies na chirurgie – macroscopisch ≤ 1 cm (optimale debulking) of macroscopisch > 1 cm (incomplete debulking) – of stadium IV EOC. In deze 3-armige studie werden patiënten gerandomiseerd tussen chemotherapie met placebo tijdens en na afloop van de behandeling (groep 1), chemotherapie in combinatie met bevacizumab tijdens de behandeling gevolgd door placebo na afloop van de behandeling (groep 2) of chemotherapie in combinatie met bevacizumab gevolgd door bevacizumab na afloop van de behandeling (groep 3). De behandeling met placebo dan wel bevacizumab vond elke 3 weken plaats tot 22 cycli. De dosering bevacizumab bedroeg 15 mg/kg vanaf cyclus 2. Primair eindpunt was initieel totale overleving (OS), maar dit primaire eindpunt werd gedurende de studie gewijzigd in PFS, omdat het geblindeerd doorbehandelen met placebo of bevacizumab na ziekteprogressie moreel en ethisch niet haalbaar werd geacht. Ziekteprogressie werd vastgesteld volgens RECIST-criteria, een CA125-stijging conform de GCIG-criteria (Gynecologic Cancer InterGroup) of toenemende ziekte of overlijden ongeacht de oorzaak. Met 1.800 patiënten kon met 90 procent power een 23 procent reductie in de hazard ratio (HR) voor PFS worden aangetoond.
Ook in de gerandomiseerde ICON7-studie [3] (open label) werd de toevoeging van bevacizumab aan standaardchemotherapie met carboplatine en paclitaxel onderzocht. In deze studie werden patiënten met EOC in een vroeg stadium of patiënten met EOC in een gevorderd stadium (FIGO-stadium III met macroscopisch > 1,0 cm residuale ziekte na chirurgie – incomplete debulking – of FIGO-stadium IV) gerandomiseerd tussen chemotherapie of chemotherapie in combinatie met bevacizumab gevolgd door onderhoudsbehandeling met 12 cycli bevacizumab elke 3 weken. De dosering van bevacizumab in deze studie was 7,5 mg/kg, eveneens vanaf cyclus 2.
In totaal 1.528 vrouwen werden geïncludeerd, waarvan 70 procent een stadium IIIC of IV ovariumcarcinoom had. Primair eindpunt was PFS. Progressie was gedefinieerd als radiologisch (RECIST) aantoonbare progressie of progressie op basis van klinische symptomatologie. Geïsoleerde asymptomatische stijging van het CA125 werd niet beschouwd als progressie. Om met 90 procent power een toename van mediane PFS van 18 naar 23 maanden te kunnen aantonen (HR: 0,78) moesten 684 PFS-gebeurtenissen worden waargenomen (1.520 patiënten geïncludeerd).
In de dubbelblind placebogecontroleerde OCEANS-studie [4] werd de toevoeging van bevacizumab aan combinatiechemotherapie onderzocht. In deze studie werden vrouwen met een gerecidiveerd EOC dat optrad later dan 6 maanden na afronding van de primaire behandeling gerandomiseerd tussen chemotherapie met carboplatine en gemcitabine met placebo of dezelfde chemotherapie in combinatie met bevacizumab gevolgd door onderhoudsbehandeling met placebo of bevacizumab tot progressie of onacceptabele toxiciteit. De patiënten hadden geen bevacizumab gehad bij de primaire behandeling. De dosering bevacizumab in deze studie bedroeg 15 mg/kg eenmaal per 3 weken. Progressieve ziekte werd vastgesteld middels radiologische evaluatie (RECIST 1.0) of op basis van klinische symptomatologie. Geïsoleerde stijging van het CA125 viel niet hieronder. Om een HR van 0,73 voor PFS te bereiken in de experimentele arm waren 317 events nodig. In totaal werden 484 vrouwen geïncludeerd. In overleg met de autoriteiten werden twee interim-analyses van OS gepland: één ten tijde van de finale PFS-analyse en een tweede bij overlijden van 214 vrouwen. De finale OS-analyse bij 353 overleden patiënten heeft nog niet plaatsgevonden. Analyse van kwaliteit van leven werd niet verricht.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling
Binnen de studies waren de experimentele groepen en controlegroepen vergelijkbaar met betrekking tot alle uitgangskarakteristieken. Zowel de GOG218 als de ICON7 betreffen eerstelijns studies waarbij het klinisch relevante primaire eindpunt OS zou moeten zijn, hetgeen voor beide studies niet het geval is. In de GOG218-studie bedroeg de mediane PFS respectievelijk 10,3, 11,2 en 14,1 maanden in de groepen 1, 2 en 3. Ten opzichte van groep 1 was de HR voor progressie of overlijden in groep 2 0,908 (95% CI: 0,795-1,040; P = 0,16) en in groep 3 0,717 (95% CI: 0,625-0,824, P < 0,0001).
Bij 26 procent van de patiënten in groep 3 trad ziekteprogressie op voor het geplande einde van de behandeling.
In de ICON7-studie bedroeg de mediane PFS in de bevacizumab-groep 19,0 maanden en in de controlegroep 17,3 maanden (HR: 0,81; 95% CI: 0,70-0,94, P = 0,004).
In een geplande subgroepanalyse in deze studie bij patiënten met een ‘hoog risico’ op recidiefziekte (FIGO-stadium III met macroscopisch > 1,0 cm residuale ziekte na chirurgie – incomplete debulking – of FIGO-stadium IV; n = 465 / 30 procent) werd een groter voordeel gezien in de bevacizumab-groep: de mediane PFS was 15,9 maanden versus 10,5 maanden in de controlegroep (HR: 0,68; 95% CI: 0,55-0,85; P < 0,0001). De behandeling van deze ‘hoogrisicogroep’ wordt meestal als palliatief beschouwd, waarbij in Nederland in deze setting meestal neoadjuvante chemotherapie wordt gegeven, gevolgd door intervaldebulking en adjuvante chemotherapie.
In de GOG218-studie kwam 65 procent van de patiënten overeen met de ‘hoogrisicogroep’ uit de ICON7-studie, maar in de GOG218-studie werd geen aparte analyse van deze groep verricht.
GOG218 liet geen overlevingsvoordeel zien. Van ICON7 zijn nog geen definitieve overlevingsdata bekend. De analyses van kwaliteit van leven verricht in GOG218 en ICON7 lieten geen verschil zien tussen beide groepen.
De behandeling werd goed verdragen met hypertensie als bekende belangrijkste bijwerking. Gastro-intestinale perforaties werden in minder dan 3 procent (GOG218) en 1 procent (ICON7) gezien en de incidentie verschilde nauwelijks tussen de verschillende behandelgroepen. In de ICON7-studie bleek toediening van bevacizumab te zijn geassocieerd met meer trombo-embolische events (7 procent met bevacizumab versus 3 procent in de controlegroep).
In de OCEANS-studie waren de groepen ook vergelijkbaar met betrekking tot alle uitgangskarakteristieken. De mediane PFS was langer voor patiënten behandeld met chemotherapie en bevacizumab dan voor patiënten die met chemotherapie en placebo werden behandeld (12,4 versus 8,4 maanden; HR: 0,484; 95% CI: 0,388-0,605; P < 0,0001) ). Het responspercentage was hoger in de groep die werd behandeld met chemotherapie en bevacizumab (78,5 versus 57,4 procent; P < 0,0001).
Hypertensie en proteïnurie werden vaker gezien in de bevacizumab-groep.

Samenvattend
In de GOG218-studie werd het primaire eindpunt PFS behaald. In de ICON7-studie werd dit alleen behaald in de geplande subgroep van ‘hoogrisicopatiënten’, waarbij een dergelijke subgroepanalyse als hypothesegenererend dient te worden beschouwd. Daarnaast verschilt de behandeling van patiënten zoals beschreven in deze subgroep van die in de Nederlandse praktijk, waarbij de behandeling vrijwel altijd met chemotherapie wordt opgestart en patiënten – indien mogelijk – een intervaldebulking ondergaan.

Tabel 1. Resultaten OCEANS-studie afgezet tegenover PASKWIL-criteria.

Zowel de GOG218 als de ICON7 betreffen eerstelijns studies waarbij OS het primaire eindpunt zou moeten zijn, hetgeen voor beide niet het geval was. De PASKWIL-criteria zijn derhalve niet toepasbaar op deze studies. De toxiciteit van beide behandelingen verschilde nauwelijks. De kwaliteit van leven was in beide groepen gelijk.
Cohn en collega’s [5] verrichtten een kosteneffectiviteitsanalyse van de GOG218-studie. In deze analyse werden niet alleen de kosten berekend voor de behandeling zelf, maar ook de kosten voor de behandeling van de complicaties. De toevoeging van bevacizumab bleek in deze analyse niet kosteneffectief te zijn.
Het primaire eindpunt PFS werd in de OCEANS-studie behaald. De mediane toename van 4 maanden overschrijdt ruim het 9-wekelijkse interval tussen de radiologische evaluaties. Data voor OS zijn nog niet matuur en zullen mogelijk worden beïnvloed door toediening van bevacizumab in volgende lijnen van behandeling.

5. Kosten
Per cyclus van 3 weken zijn de kosten voor bevacizumab, indien gedoseerd op 15 mg/kg, 3.800 euro (2 flacons à 400 mg en 3 flacons à 100 mg).

Conclusie
Bij patiënten met een gevorderd EOC is er geen plaats voor de toevoeging van bevacizumab aan de primaire behandeling met combinatiechemotherapie aangezien er geen winst in OS is aangetoond. Toevoeging van bevacizumab aan carboplatine en gemcitabine bij de behandeling van het platinumgevoelig gerecidiveerd EOC resulteert in een toename van de PFS (mediane PFS: 12,4 versus 8,4 maanden; HR: 0,484; 95% CI: 0,388-0,605; P < 0,0001). Deze winst in PFS wordt volgens de PASKWIL-criteria in de palliatieve setting als positief beoordeeld. De toxiciteit is hanteerbaar en bestaat voornamelijk uit hypertensie en proteïnurie.