Pertuzumab bij de behandeling van gemetastaseerd HER2-positief mammacarcinoom

Introductie 
Bij 15 procent van de invasieve mammacarcinomen is er sprake van HER2-positiviteit die de prognose ongunstig beïnvloedt. Door de toevoeging van trastuzumab aan chemotherapie of endocriene therapie is de overleving van patiënten met een op afstand gemetastaseerd HER2-positief mammacarcinoom significant verbeterd. 
Pertuzumab is een recombinant gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat zich specifiek bindt aan het extracellulaire dimerisatiedomein (subdomein II) van het HER2-eiwit en daarmee de ligandafhankelijke heterodimerisatie van HER2 met andere leden van de HER-familie blokkeert. Hierdoor worden mitogeengeactiveerd proteïnekinase (MAP-kinase) en het fosfoïnositide 3-kinase (PI3-kinase) geremd. Remming kan leiden tot stopzetting van celgroei en tot apoptose. Ook medieert pertuzumab de antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC) [1].

1. Kankersoort en lijn van behandeling 
In de te bespreken CLEOPATRA-studie worden patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd HER2-positief mammacarcinoom gerandomiseerd naar een eerstelijns palliatieve behandeling met docetaxel en trastuzumab, al dan niet gecombineerd met pertuzumab [1].

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland 
Voor patiënten met een HER2-positief gemetastaseerd mammacarcinoom die al antracyclinebevattende adjuvante therapie hebben gehad heeft de combinatie van een taxaan (zowel paclitaxel als docetaxel) of vinorelbine met trastuzumab als eerstelijns therapie de voorkeur [2].

3. Methode en kwaliteit van de studie
In deze dubbelblinde fase III-studie werden in de periode februari 2008 tot juli 2010 in totaal 808 patiënten geïncludeerd afkomstig uit 204 centra in 25 landen. Patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd HER2-positief mammacarcinoom ouder dan 18 jaar werden 1:1 gerandomiseerd naar een eerstelijns behandeling met docetaxel, trastuzumab en placebo dan wel docetaxel, trastuzumab en pertuzumab. Inclusiecriteria waren een WHO-performancestatus van 0-1, afwezigheid van hersenmetastasen of andere metastasen van het centraal zenuwstelsel, adequate beenmergreserve, adequate nier- en leverfunctie en een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van minimaal 50 procent. Adjuvante of neo-adjuvante chemotherapie met of zonder trastuzumab voor randomisatie was toegestaan mits er minimaal een periode van 12 maanden bestond tussen beëindigen van deze therapie en de diagnose gemetastaseerd mammacarcinoom. Patiënten mochten een lijn anti-hormonale therapie voor gemetastaseerde ziekte hebben gehad. 
De belangrijkste exclusiecriteria waren eerdere behandeling met chemotherapie of doelgerichte therapie in gemetastaseerde setting, aanwezigheid van klinisch belangrijke cardiale risicofactoren, eerdere behandeling met doxorubicine met een cumulatieve dosis van meer dan 360 mg/m² (of equivalent) of een daling van LVEF tot minder dan 50 procent na eerdere behandeling met trastuzumab. 
Het primaire eindpunt van de studie was progressievrije overleving (PFS) beoordeeld door een onafhankelijke beoordelingsinstantie. Secundaire eindpunten waren totale overleving (OS), PFS beoordeeld door onderzoeker, objectieve responsratio (ORR) en veiligheid. PFS werd gedefinieerd als tijd van randomisatie tot geobjectiveerde progressie dan wel overlijden ongeacht oorzaak indien de patiënt overleed binnen 18 weken na laatste tumorbeoordeling. OS werd gedefinieerd als tijd van randomisatie tot overlijden. De behandeling vond elke 3 weken plaats. Docetaxel werd gedurende minimaal 6 cycli gegeven met een aanvangsdosis van 75 mg/m², die bij vervolgbehandeling eventueel kon worden verhoogd naar 100 mg/m² (ter beoordeling van onderzoeker). Trastuzumab werd gegeven met een oplaaddosis van 8 mg/kg, gevolgd door een onderhoudsdosis van 6 mg/kg. De oplaaddosis van pertuzumab is 840 mg, gevolgd door een onderhoudsdosis van 420 mg.
Uitstel of reductie van de dosering of staken van behandeling met docetaxel werd gedefinieerd in het protocol. De dosis van trastuzumab, pertuzumab of placebo werd gedurende de studie niet gereduceerd. De behandeling werd gecontinueerd tot ziekteprogressie, het intrekken van de toestemming of onacceptabele toxiciteit. Beeldvormend onderzoek (RECIST 1.0) en bepaling van LVEF vonden plaats voor start van de behandeling en elke 9 weken hierna. Het aantal te includeren patiënten was gepland op 800 en analyse van het primaire eindpunt na ongeveer 381 gebeurtenissen (geobjectiveerde progressie dan wel overlijden van de patiënt ongeacht oorzaak indien de patiënt overleed binnen 18 weken na laatste tumorbeoordeling). De studie had een power van 80 procent (hazard ratio: 0,75) voor het primaire eindpunt PFS, zodat een 33 procent risicoreductie in de pertuzumab-groep kon worden vastgesteld, met een tweezijdig significantieniveau van 5 procent. Patiënten werden gestratificeerd voor geografische regio, eerdere adjuvante of neo-adjuvante behandeling dan wel de novo gemetastaseerd mammacarcinoom.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling
De patiëntkarakteristieken bij start van de studie waren gelijk verdeeld. De meeste patiënten waren eerder behandeld met antracyclinen. In de controlegroep was 10,1 procent (neo-)adjuvant behandeld met trastuzumab en in de pertuzumab- groep 11,7 procent. De mediane PFS bedroeg 12,4 maanden in de controlegroep en 18,5 maanden in de pertuzumab-groep (HR: 0,62; 95% CI: 0,51-0,75; P < 0,001). Consistente resultaten werden gezien bij de vooraf gespecificeerde subgroepen. De mediane OS was 37,6 maanden in de placebogroep. De mediane OS werd nog niet bereikt in de pertuzumab-groep (HR: 0,66; 95% CI: 0,52-0,84; P < 0,0008) [3]. Het aantal overlijdens was 38 procent (154 van 406 patiënten) in de controlegroep en 28 procent (113 van 402 patiënten) in de pertuzumab-groep, met een mediane follow-up van respectievelijk 30,1 en 29,7 maanden. 
Het mediaan aantal kuren in de controlegroep bedroeg 15 en in de pertuzumab-groep 18. De mediane duur van de behandeling was langer in de pertuzumab-groep dan in de controlegroep (18,1 versus 11,8 maanden). Mediaan werd docetaxel gedurende 8 kuren toegediend in beide behandelgroepen. De dosis van docetaxel werd opgehoogd naar 100 mg/m² bij 15,4 procent van de patiënten in de controlegroep en bij 11,8 procent van de patiënten in de pertuzumab-groep. 
De meest voorkomende graad 3-4 bijwerkingen (> 5 procent) waren neutropenie, febriele neutropenie, leukopenie en diarree. De incidentie van febriele neutropenie bedroeg 13,8 procent in de pertuzumab-groep en 7,6 procent in de controlegroep. De incidentie van graad 3-4 diarree bedroeg 7,9 procent in de pertuzumab-groep en 5 procent in de controlegroep. LVEF-disfunctie (elke graad) werd vaker gerapporteerd in de controlegroep dan in de pertuzumab-groep (8,3 versus 4,4 procent). LVEF-disfunctie graad 3 of hoger werd gerapporteerd bij 2,8 procent van de patiënten in de controlegroep en bij 1,2 procent van de patiënten in de pertuzumab-groep. Het aantal overlijdens anders dan ten gevolge van ziekteprogressie was gelijk verdeeld over beide groepen: 2,5 procent in de controlegroep en 2 procent in de pertuzumab-groep.

Samenvattend
De resultaten van de in deze publicatie besproken studie tonen effectiviteit aan van pertuzumab toegevoegd aan de combinatie van docetaxel en trastuzumab bij de eerstelijns behandeling van het lokaal gevorderd of gemetastaseerd HER2-positief mammacarcinoom. Het primaire eindpunt PFS, beoordeeld door een onafhankelijke beoordelingsinstantie, nam toe met 6,1 maanden (12,4 versus 18,5 maanden; HR: 0,62; 95% CI: 0,51-0,75; P < 0,001). De toxiciteit is beperkt. Vooral trad er geen toename op van de LVEF-daling in de pertuzumab-groep. De mediane OS was 37,6 maanden in de placebogroep. De mediane OS werd nog niet bereikt in de pertuzumab-groep (HR: 0,66; 95% CI: 0,52-0,84; P < 0,0008).

5. Kosten
Per 1 juli 2013 is een add-on voor deze indicatie van pertuzumab toegekend door de Nederlandse Zorgautoriteit. Pertuzumab wordt elke 3 weken gegeven. De kosten voor de oplaaddosis bedragen 6.000 euro en voor een vervolgdosis 3.000 euro per kuur. De kosten voor de vervolgbehandeling zijn daarmee 4.000 euro per 4 weken. Het mediaan aantal kuren in de pertuzumab-groep was 18.

Tabel 1. Resultaten CLEOPATRA-studie [3] afgezet tegenover de PASKWIL-criteria.

Conclusie 
Bij patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd HER2-positief mammacarcinoom is eerstelijns behandeling met de combinatie docetaxel, trastuzumab en pertuzumab in vergelijking met een behandeling zonder pertuzumab een effectieve behandeling, met een aangetoonde winst in PFS van 6,1 maanden (HR: 0,62; 95% CI: 0,51-0,75; P < 0,001) en met een beperkte toename in toxiciteit.