Introductie
Gemetastaseerd castratierefractair prostaatcarcinoom (CRPC), gedefinieerd als tumorgroei ondanks adequaat onderdrukte testosteronconcentratie (< 50 ng/dl; 1,7 nmol/l) middels LHRH-analogonbehandeling of chirurgische castratie, kan een indicatie zijn voor palliatieve chemotherapie. Als eerstelijns behandeling van CRPC heeft docetaxel in combinatie met lage doses prednison een verlenging laten zien van zowel de progressievrije overleving (PFS) als totale overleving (OS) in vergelijking met mitoxantrone, eveneens in combinatie met prednison [1]. De mediane overlevingswinst bedraagt 2,5 maanden (18,9 versus 16,5 maanden; HR: 0,76; P = 0,009) in de initiële analyse en bedraagt 2,9 maanden (HR 0,79; P = 0,004) in de update van 2008 [2].
Voor patiënten met ziekteprogressie tijdens of na docetaxel zijn er twee effectieve vervolgbehandelingen geregistreerd – namelijk: cabazitaxel en abiraterone, beide met aangetoond overlevingsvoordeel [3, 4]. De overlevingswinst van cabazitaxel ten opzichte van mitoxantrone bedraagt in tweedelijns behandeling 2,4 maanden (HR: 0,70; 95% CI: 0,59-0,83; P < 0,0001). Bij toepassing van abiraterone (in vergelijking met placebo, beide in combinatie met prednison) in de tweedelijns behandeling is de overlevingswinst 3,9 maanden (HR: 0,66; 95% CI: 0,55-0,78; P < 0,001).
Begin 2013 werden de resultaten gepubliceerd van een gerandomiseerde fase III-studie (COU-AA-302-studie) waarin de effectiviteit werd bestudeerd van abiraterone bij CRPC-patiënten zónder voorafgaande chemotherapie [5]. Abiraterone remt de androgeensynthese in de testikels, de bijnieren en in prostaattumorweefsel en resulteert op deze wijze in nog verdere verlaging van de testosteronspiegels dan de niveaus die worden bereikt door chemische- of chirurgische castratie. In deze publicatie worden de resultaten van deze studie besproken.
1. Kankersoort en lijn van behandeling
De in deze publicatie besproken studie betreft eerstelijns behandeling bij CRPC-patiënten zonder voorafgaande chemotherapie.
2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland
Bij patiënten met progressief CRPC zonder noemenswaardige klachten wordt in de regel een afwachtende houding aangenomen. Bij symptomatische progressie en voldoende conditie (ECOG-performancestatus 0-2) bestaat de behandeling uit docetaxel in combinatie met lage doses prednison, onder voortzetting van een LHRH-agonist. De in deze studie gebruikte standaardbehandeling (placebo met prednison) komt dus niet overeen met de Nederlandse benadering.
3. Methode en kwaliteit van de studie
Deze Trans-Atlantische, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werd uitgevoerd van april 2009 tot juni 2010. In totaal werden 1.088 patiënten in een 1:1 verhouding gerandomiseerd tussen abiraterone plus prednison versus placebo plus prednison. De studie was wetenschappelijk goed onderbouwd met een goed geformuleerde rationale. Immers: abiraterone kan de testosteronserumlevels verder verlagen bij chemisch of chirurgisch gecastreerde patiënten. De – gecombineerde – primaire eindpunten waren radiologische PFS (RECIST; onafhankelijke beoordeling) en OS. Secundaire eindpunten waren tijd tot opiaatgebruik voor kankergerelateerde pijn, tijd tot start chemotherapie, tijd tot daling in ECOG-performancestatus en tijd tot PSA-progressie (PCWG2-criteria). Overige eindpunten waren radiologische progressie gemeten door onderzoekers, PSA-respons en kwaliteit van leven gemeten met de Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF) en FACT-P.
Inclusiecriteria waren cytologisch of histologisch bewezen PC, tekenen van PSA-progressie of radiologische progressie, adequate testosteronsuppressie, ECOG-performancestatus 0-1, asymptomatisch of licht symptomatisch (volgens de BPI-SF), met voldoende hematologische en biochemische getallen. Eerdere anti-androgene behandeling was vereist. Stratificatie vond plaats voor ECOG-performancestatus: 0 versus 1. Abiraterone werd gegeven in een dosis van 1 gram per os (1 d.d. 4 x 250 mg). Alle patiënten (ook in de placebogroep) kregen prednison (2 d.d. 5 mg, p.o.). Evaluatie vond plaats iedere 8 weken gedurende de eerste 24 weken en daarna iedere 12 weken.
De studie was opgezet om met een power van 85 procent een HR van 0,80 aan te tonen met een tweezijdige significantie van 0,04. Hiervoor waren 1.000 patiënten nodig en 773 events. Er werden drie interimanalyses gepland voor OS (na 116, 311 en 425 events). Voor radiologische PFS vond een aparte analyse plaats na 378 events (geblindeerde analyse door centrale radioloog).
4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling
De mediane follow-up bedroeg voor alle patiënten 22,2 maanden. Op basis van de geplande geblindeerde centrale interimanalyse van radiologische PFS, ten tijde van de eerste interimanalyse, resulteerde behandeling met abiraterone in vergelijking met placebo tot een 57 procent reductie in risico op radiologische progressie (mediaan nog niet bereikt versus 8 maanden; HR: 0,43; CI: 0,35-0,52; P < 0,001). Ten tijde van de tweede interimanalyse bedroeg de radiologische PFS 16,5 versus 8,3 maanden (HR: 0,53; 95% CI: 0,45-0,62; P < 0,001). De verbetering in radiologische PFS was consistent aanwezig (HR < 1,0) in alle subgroepen (ECOG-performancestatus, alleen botmetastasering bij studiestart, leeftijd, baseline PSA, LDH, AF en geografische regio).
De geplande interimanalyse voor OS werd verricht na 333 sterfgevallen (43 procent van de 773 events). De sterfte was hoger in de placebogroep dan in de abiraterone-groep: 186 van de 542 patiënten (34 procent) versus 147 van de 546 patiënten (27 procent). De mediane overleving in de placebogroep bedroeg 27,2 maanden en was nog niet bereikt voor de abiraterone-groep. Er was een daling van 25 procent in het risico op overlijden in de abiraterone-groep (HR: 0,75; 95% CI: 0,61-0,93; P = 0,01), hetgeen een sterke trend toonde, maar niet voldeed aan de vooraf gedefinieerde grens voor significantie tijdens interimanalyse (P ≤ 0,001 niet bereikt bij dit aantal events). De radiologische PFS was positief gecorreleerd met de OS (correlatiecoëfficiënt: 0,72).
Ook ten aanzien van de secundaire eindpunten had abiraterone een gunstig effect. Het risico op verslechtering in ECOG-performancestatus werd met 18 procent verlaagd (tijd tot verlaging in PS: 12,3 versus 10,9 maanden; HR: 0,82; 95% CI: 0,71-0,94; P = 0,005). De tijd tot start chemotherapie was langer in de abiraterone-groep dan in de placebogroep (25,2 versus 16,8 maanden; HR: 0,58; 95% CI: 0,49-0,69; P < 0,001). De tijd tot opiaatgebruik voor kankergerelateerde pijn was eveneens langer in de abiraterone-groep: niet bereikt versus 23,7 maanden (HR: 0,69; 95% CI: 0,57-0,83; P < 0,001). De mediane tijd tot PSA-progressie was langer in de abiraterone-groep: 11,1 versus 5,6 maanden (HR 0,49; 95% CI: 0,42-0,57; P < 0,001).
Op basis van de samengevoegde effectiviteits- en veiligheidsgegevens ten tijde van de tweede interimanalyse werd de studie door de Data and Safety Monitoring Committee gedeblindeerd.
Ten aanzien van de overige eindpunten was de mediane tijd tot toename in pijn langer in de abiraterone-groep dan in de placebogroep (26,7 versus 18,4 maanden; HR: 0,82; 95% CI: 0,67-1,00; P = 0,049). De mediane tijd tot daling in de FACT-P-score was langer in de abiraterone-groep dan in de placebogroep (12,7 versus 8,3 maanden; HR: 0,78; 95% CI: 0,66-0,92; P = 0,003).
Graad 3-4 toxiciteit werd in gelijke mate gezien: 48 procent in de abiraterone-groep en 42 procent in de placebogroep. De frequentie van ernstige bijwerkingen was 33 versus 26 procent en de frequentie van bijwerkingen leidend tot sterfte was 4 versus 2 procent. Vermoeidheid, artralgie en perifeer oedeem werden meer gezien in de abirateronegroep. Graad 3-4 levertoxiciteit (reversibele stijging in transaminasen) bedroeg 8 procent (abiraterone-groep) versus 2 procent (placebogroep), die in geen van de gevallen leidde tot overlijden.
Mineralocorticoïdgerelateerde toxiciteit werd vaker gezien in de abiraterone-groep: hypertensie 22 versus 13 procent, hypokaliëmie 17 versus 13 procent en vochtretentie 28 versus 24 procent (grotendeels graad 1-2). De frequentie van therapiebeëindiging door bijwerkingen was in beide groepen gelijk. Dosisaanpassing vond plaats bij 19 procent in de abiraterone-groep en bij 12 procent in de placebogroep.
Samenvattend
Deze voortijdig afgebroken studie bij CRPC-patiënten met progressieve ziekte, maar met weinig tot geen klachten, die géén voorafgaande chemotherapie kregen, toont aan dat abiraterone plus prednison in vergelijking met prednison alleen leidt tot een significant langere radiologische PFS. Er is geen significant effect op het tweede primaire eindpunt OS. De bijwerkingen van abiraterone zijn beperkt en hanteerbaar. De tijd tot starten van opiaatanalgetica en de tijd tot starten van chemotherapie waren belangrijk langer. Er was eveneens verlenging van tijd tot PSA-stijging, tijd tot verslechtering van ECOG-performancestatus en van tijd tot verslechtering van kwaliteit van leven.
Hoewel op basis van de gepresenteerde gegevens toepassing van abiraterone voorafgaand aan chemotherapie een aantrekkelijke optie lijkt, zijn de hierna volgende kanttekeningen bij deze studie op zijn plaats.
- De resultaten van deze studie kunnen niet volgens de PASKWIL-criteria worden beoordeeld. Immers: de standaardarm in de studie voldoet niet aan de dagelijkse praktijk in Nederland, waar bij castratieresistentie zonder klachten wordt afgewacht, terwijl bij symptomatische progressie docetaxel als eerstelijns systemische behandeling wordt gegeven en abiraterone wordt gereserveerd voor de tweede lijn of hoger.
- De optimale volgorde van de nu beschikbare middelen is feitelijk niet bekend. Gegevens over effectiviteit van docetaxel en cabazitaxel na abiraterone zijn niet bekend. Om een volledig beeld te krijgen van de optimale volgorde van behandeling van CRPC voor de Nederlandse situatie zou een gerandomiseerde studie naar abiraterone-prednison versus docetaxel-prednison (eventueel met cross-over) van grote waarde zijn.
- De in deze publicatie besproken resultaten van de COU-AA-302-studie tonen aan dat prednison alleen in deze – gunstige – groep patiënten opvallend effectief is, met een mediane overleving van bijna 27 maanden, waarmee andere systeemtherapie met bijkomende bijwerking kan worden uitgesteld.
- Een opvallend laag percentage van de patiënten heeft in de abiraterone-groep vervolgbehandeling ondergaan (44 procent in de abiraterone-groep versus 60 procent in de prednison-groep).
- In deze studie wordt overlevingswinst niet aangetoond. Aangezien deze studie een cross-overdesign kent, zal een eventuele overlevingswinst hoogstwaarschijnlijk nooit kunnen worden aangetoond.
De in de COU-AA-302-studie toegepaste hormonale manipulatie door abiraterone op een moment dat de ziekte feitelijk wordt beschouwd als castratieresistent lijkt het concept van castratierefractaire ziekte op losse schroeven te zetten. Feitelijk is behandeling met abiraterone een verdere voortzetting van endocriene therapie. Hoewel er door het vroegtijdig afbreken van de studie geen winst in OS kon worden aangetoond, bleek abiraterone in combinatie met prednison op alle andere (primaire en secundaire) eindpunten superieur.
5. Kosten
De kosten voor abiraterone bedragen voor 1.000 mg gedurende 28 dagen plusminus 3.300 euro. De Nederlandse Zorgautoriteit heeft recentelijk de add-on voor deze indicatie goedgekeurd.
Conclusie
Bij mannen met progressief CRPC, die geen of weinig klachten hebben, geeft behandeling met abirateroneprednison in vergelijking met prednison alleen een klinisch significante verlenging van de mediane radiologische PFS (16,5 versus 8,3 maanden; HR: 0,53; 95% CI: 0,45-0,62; P < 0,001). Een significante verbetering in OS is niet aangetoond. De bijwerkingen van abiraterone zijn hanteerbaar. Op basis van de thans beschikbare gegevens kan abiraterone voor CRPC-patiënten die geen of weinig klachten hebben en in een goede conditie verkeren (ECOG-performancestatus 0-1) niet worden geadviseerd voorafgaand aan chemotherapie.