S-1 voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag of de gastro-oesofageale overgang

  • 5 min.
  • BOM

Introductie
Vaak wordt een adenocarcinoom van de maag of de gastro-oesofageale overgang vastgesteld wanneer de ziekte dermate lokaal is uitgebreid dat chirurgie niet meer mogelijk is of wanneer er al sprake is van gemetastaseerde ziekte. Een ander deel van de patiënten presenteert zich met gemetastaseerde of teruggekeerde ziekte na resectie. Voor deze patiënten is aangetoond dat cisplatine- of oxaliplatinebevattende combinatiechemotherapie een overlevingsvoordeel biedt. Verschillende combinaties – met onder meer fluoropyrimidines, epirubicine, gemcitabine, irinotecan en docetaxel – zijn uitgebreid onderzocht. In 2010 bleek uit een meta-analyse dat de meest effectieve behandeling wat betreft de overleving bestaat uit een triplet-combinatiebehandeling met een fluoropyrimidine, epirubicine en cisplatine of oxaliplatine [1].
S-1 is een oraal cytostaticum dat uit 3 actieve substanties bestaat: tegafur, gimeracil en oteracil. Na absorptie wordt tegafur gemetaboliseerd in 5-fluorouracil (5-FU). Glimeracil (een remmer van dihydropyrimidine-dehydrogenase) verhindert de afbraak van 5-FU, en oteracil (een fosforibo-syltransferaseremmer) voorkomt de negatieve effecten van 5-FU op het maag-darmstelsel om zo de mucosa te beschermen tegen toxiciteit.

1. Kankersoort en lijn van behandeling
Er zijn resultaten verschenen van een fase III-studie waarin de waarde van eerstelijns combinatietherapie van S-1 met cisplatine is vergeleken met de combinatietherapie van 5-FU met cisplatine bij patiënten met een gevorderd of gemetastaseerd maagcarcinoom [2].

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland
De eerstelijns behandeling van een irresectabel, lokaal gevorderd of gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag of de gastro-oesofageale overgang bestaat op dit moment uit fluoropyrimidinebevattende triple-combinatiechemotherapie met cisplatine of oxaliplatine en epirubicine [1, 3]. In de studie van Cunningham werd een mediane totale overleving (OS) van 9,9 maanden bereikt.

3. Methode en kwaliteit van de studies
De studie van Ajani [2] betreft een gerandomiseerde multicenterstudie (open label) waarin van 2005 tot en met 2007 1.305 patiënten met een lokaal gevorderd of gemetastaseerd maagcarcinoom werden geïncludeerd in 146 centra. Het primaire einddoel van deze studie was om een verbetering in de OS van 23,5 procent (OS van 8,5 naar 10,5 maanden; hazard ratio: 0,81) aan te tonen door de combinatiebehandeling van cisplatine plus S-1 te vergelijken met cisplatine plus 5-FU. De OS werd bepaald vanaf randomisatie tot overlijden, ongeacht de oorzaak. Stratificatie vond plaats op basis van de uitbreiding van ziekte (lokaal uitgebreid, metastasering naar één of meer dan één orgaan), eerdere adjuvante behandeling, meetbare of niet-meetbare ziekte en naar centrum.
In de S-1-arm werd elke 28 dagen cisplatine toegediend in een dosering van 75 mg/m2 op dag 1 en S-1 gedurende 21 dagen 2 keer per dag in een dosering van 50 mg/m2. In de standaardarm werd in een cyclus van 28 dagen cisplatine toegediend in een dosering van 100 mg/m2 op dag 1 in combinatie met 5-FU in een dosering van 1.000 mg/m2 per 24 uur in een continu infuus gedurende 5 dagen.
Cisplatine werd in beide armen gestaakt na 6 cycli en zowel S-1 als 5-FU kon worden voortgezet tot aan progressie of tot het optreden van onacceptabele bijwerkingen. De respons werd na elke 2 cycli beoordeeld met een CT-scan. De evaluatie van respons en toxiciteit vond plaats door een onafhankelijke beoordelingscommissie.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling
In deze studie waren de S-1-arm en standaardarm vergelijkbaar met betrekking tot alle baselinekarakteristieken. Er werden 1.305 patiënten geïncludeerd en 1.053 patiënten gerandomiseerd. Na randomisatie vielen 6 patiënten in de S-1-arm en 18 patiënten in de standaardarm uit vanwege verschillende redenen, waaronder overlijden of het intrekken van informed consent.
De OS van de patiënten in de S-1-arm was mediaan 8,6 versus 7,9 maanden in de standaardarm. Dit verschil was niet-significant (HR: 0,92; 95% CI: 0,8-1,05; P = 0,20). Er werd ook geen verschil gevonden in de progressievrije overleving (PFS) tussen beide groepen (HR: 0,99; 95% CI: 0,86-1,14; P = 0,92).
Er was significant minder graad 3-4 neutropenie, trombopenie, leukopenie, hypokaliëmie, hypofosfatemie, hypomagnesiëmie, stomatitis en mucositis in de S-1-arm. Het aantal patiënten dat overleed ten gevolge van toxiciteit van de behandeling was significant lager in de S-1-arm dan in de standaardarm: 2,5 versus 4,9 procent (p < 0,05).

Palliatief, effectiviteit   
  • winst progressievrije overleving      

 
6,5 vs 5,8 maanden  

HR: 0,99; 95%
CI: 0,86-1,14; P = 0,92   



-


  • winst totale overleving   
 
8,6 vs 7,9 maanden 

HR: 0,92; 95%
CI: 0,8-1,05; P = 0,20   



-


  
Bijwerkingen  
  • lethaal < 5%
2,5% vs 4,9%
  • acuut, ernstig < 25%
-
  • chronisch < 10%
? ?
 
Kwaliteit van leven  
  • geen ernstige deterioratie
niet verricht ?
 
Impact van behandeling  
  • acceptabele behandellast 
 + +
 
Level of evidence 1 fase III-studie +
 
Kosten € 450 euro per toediening        

Tabel 1. S-1 in combinatie met cisplatine bij maagcarcinoom afgezet tegenover de PASKWIL-criteria.

Samenvattend
Bij deze studie is een aantal kritische kanttekeningen te plaatsen. De standaardarm in de studie is geen standaardbehandeling in Nederland. De standaard voor de eerstelijns palliatieve behandeling van patiënten met irresectabel, lokaal gevorderd of gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag of gastro-oesofageale overgang in goede conditie is een combinatiebehandeling met epirubicine, een fluoropyrimidine en cisplatine dan wel oxaliplatine. In de Cochrane-review [1] is meerwaarde van een triplet ten opzichte van een doublet vastgesteld. Combinatiebehandeling van S-1 met cisplatine resulteerde ten opzichte van behandeling van 5-FU met cisplatine niet in een verbetering van de OS of PFS. De toxiciteit van de behandeling was wel significant minder in de S-1-arm dan in de standaard-arm, maar dit lijkt vooral het gevolg te zijn van de lagere dosering cisplatine in de S-1-arm. De resultaten van deze studie voldoen niet aan de PASKWIL-criteria en daarom is er geen reden om S-1-bevattende therapie bij patiënten met een gevorderd of gemetastaseerd maagcarcinoom toe te passen.

5. Kosten
De gemiddelde kosten van S-1 bedragen 450 euro per cyclus. Het mediane aantal cycli in deze studie is 4; dit aantal is gebaseerd op een mediane behandelduur van 3,8 maanden. De kosten van de behandeling met S-1 komen daarmee op 1.800 euro.
S-1 is voor deze indicatie nog niet beoordeeld door de Commissie Farmaceutische Hulp (CFH) van het College voor Zorgverzekeringen (CVZ).

Conclusie
Er is geen plaats voor S-1-bevattende therapie bij patiënten met een gevorderd of gemetastaseerd maagcarcinoom. In vergelijking met de doublet cisplatine/5-FU leidt combinatiebehandeling van cisplatine/S-1 niet tot significante winst in OS (8,6 versus 7,9 maanden; HR: 0,92; 95% CI: 0,8-1,05; P = 0,20) dan wel PFS (HR: 0,99; 95% CI: 0,86-1,14; P = 0,92).