Vemurafenib als eerstelijns behandeling van het gemetastaseerd melanoom met een BRAF-V600E-mutatie

Inleiding 
Patiënten met een gemetastaseerd melanoom hebben een slechte prognose, met een mediane overleving van 8 tot 18 maanden en een 2-jaarsoverleving van 10 tot 20 procent. Na jaren zonder vooruitgang zijn er het afgelopen jaar twee nieuwe medicamenten geregistreerd. Recentelijk is ipilimumab positief beoordeeld door de NVMO-commissie BOM voor de tweedelijns behandeling van het gemetastaseerd melanoom. Voor de eerste lijn is onlangs de BRAF-kinaseremmer vemurafenib geregistreerd.
Bij ongeveer 40 tot 60 procent van de patiënten met een cutaan melanoom is sprake van een BRAF-mutatie. Hierdoor ontstaat een constitutieve activering downstream van het MAP-kinasepad, met uiteindelijk activering van ERK. In 90 procent van de gevallen is er sprake van een V600E-mutatie waarbij valine is vervangen door glutaminezuur op codon 600. Vemurafenib (PLX4032) is een sterke remmer van het gemuteerde BRAF, niet van het wild-type [1]. Na een fase I-studie, waarbij de maximale tolereerbare dosis van 2 maal daags 960 mg per os werd vastgesteld, volgde een fase II-studie bij eerder behandelde patiënten met een gemetastaseerd melanoom. Hierbij werd een opvallend hoge respons gezien van 53 procent (95% CI: 44-62), met een mediane responsduur van 6,7 maanden [2]. De mediane overleving in deze studie was 15,9 maanden (95% CI: 11,6-18,3) bij een mediane follow-up van 12,9 maanden.

1. Kankersoort en lijn van behandeling
De in deze publicatie besproken fase III-studie betreft een eerstelijns behandeling bij niet eerder behandelde patiënten met een irresectabel stadium III- of IV-melanoom en een aangetoonde V600E-BRAF-mutatie.

2. Vergelijking met referentiebehandeling in Nederland
Behandeling met dacarbazine geeft een responspercentage van circa 10 procent, met een mediane overleving van circa 6 tot 8 maanden na start van de behandeling. Hoge doses interleukine-2 geeft in geselecteerde patiënten een responspercentage van circa 15 procent, met in zeldzame gevallen (circa 6 procent) een langdurige complete respons (CR), maar wordt in Nederland ten gevolge van de hoge toxiciteit niet of zelden toegepast. De standaardarm met dacarbazine reflecteert de huidige gebruikelijke situatie in Nederland.

3. Methoden en kwaliteit van de studie
Naar aanleiding van bovenstaande veelbelovende resultaten van de fase II-studie verrichtten Chapman en collega’s een internationale gerandomiseerde fase III-studie (multicentrum) in de eerste lijn bij patiënten met irresectabel stadium III- of IV-melanoom die een V600E-mutatie hadden [3]. Zij moesten een goede klinische conditie hebben (WHO 0-1) en een te verwachten overleving van minimaal 3 maanden. Patiënten met een CZS-lokalisatie werden uitgesloten, tenzij zij adequaat waren behandeld meer dan 3 maanden voor inclusie en ze geen corticosteroïden meer gebruikten. Er werden in totaal 2.107 patiënten gescreend in 104 centra afkomstig uit 12 landen. De meest voorkomende reden van uitval was een negatieve test voor de V600E-mutatie.
Uiteindelijk werden 675 patiënten in een 1:1 ratio gerandomiseerd voor behandeling met vemurafenib (2 maal daags 960 mg) of dacarbazine (1.000 mg/m² i.v. 1 maal per 3 weken). De basiskarakteristieken van beide groepen waren goed gebalanceerd. Patiënten werden gestratificeerd voor stadium (IIIC, M1a, M1b of M1c), performancestatus (WHO 0-1), regio en wel of geen verhoogd LDH. Dosisaanpassingen ten gevolge van toxiciteit werden van tevoren vastgelegd. Tumorevaluatie vond plaats na 6 en 12 weken en elke 9 weken daarna. Dataverzameling vond plaats door de sponsor (Hoffman-La Roche). De data werden geanalyseerd in samenwerking met de academische onderzoekers. Het aanvankelijke primaire eindpunt van de studie was overall survival (OS). Naar aanleiding van de resultaten van de fase II-studie werd, na overleg, ook de progressievrije overleving (PFS) een primair eindpunt. Finale analyse van de studie was gepland na 196 overleden patiënten, met een interimanalyse na 50 procent. Hierbij zou dan de finale analyse van de PFS plaatsvinden. De studie had een power van 80 procent om een hazard ratio (HR) van 0,65 voor OS vast te stellen (toename mediaan van 8 maanden voor dacarbazine naar 12,3 maanden voor vemurafenib) en een power van 90 procent om een HR van 0,55 voor PFS vast te stellen (toename mediaan van 2,5 maanden voor dacarbazine naar 4,5 maanden voor vemurafenib). Op het moment van de interimanalyse, in december 2010, waren 118 patiënten overleden (circa 60 procent). Hierbij bleek dat voor zowel de OS als PFS de van tevoren vastgestelde eindpunten waren behaald. Hierop werd besloten dat het protocol werd aangepast en patiënten in de dacarbazine-arm mochten switchen naar vemurafenib (cross-over). Op dat moment was de inclusie van de studie voltooid.
De gepubliceerde data zijn gebaseerd op de verkregen gegevens op 30 december 2010. Er was sprake van een analyse op basis van intention to treat. De mediane follow-up bij de interimanalyse was erg kort: 3,8 maanden voor de vemurafenibgroep en 2,3 maanden voor de dacarbazinegroep. Gezien de korte follow-up werd besloten dat patiënten alleen werden meegenomen in de analyse als ze minimaal 2 weken (OS), 9 weken (PFS) en 14 weken (respons) na randomisatie waren behandeld.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van behandeling
Ongeveer 65 procent van de geïncludeerde patiënten in deze studie had stadium M1c en 58 procent een verhoogd LDH – beide zijn geassocieerd met een zeer slechte prognose. Alle patiënten waren wel in een goede conditie met een WHO-score van 0 of 1. In totaal konden 672 patiënten worden geëvalueerd voor OS. Ondanks de nog erg korte follow-up was er sprake van een indrukwekkende risicoreductie op overlijden van 63 procent (HR: 0,37; 95% CI: 0,26-0,55; P < 0,001). Kanttekening hierbij is wel dat het nog niet duidelijk is of bij verdere follow-up de vooraf ingeschatte mediane overlevingswinst van 4 maanden gaat worden behaald. Een bijkomende complicerende factor is de later toegestane cross-over van patiënten die progressief waren onder dacarbazine. Er waren onvoldoende patiënten met een follow-up van langer dan 7 maanden voor betrouwbare Kaplan-Meier-curves betreffende OS. Na 6 maanden follow-up was de OS 84 procent (95% CI: 78-89) in de vemurafenibgroep versus 64 procent (95% CI: 56-73) in de dacarbazinegroep.
De recentelijk gepubliceerde resultaten van de fase II-studie laten, bij eerder behandelde patiënten, een mediane overleving van 15,9 maanden zien [2]. Resultaten van een voorlopige, niet-gepubliceerde, interimanalyse met een cut-off van de data op 3 oktober 2011 laten een winst in mediane overleving zien van 3,6 maanden (HR: 0,62; 95% CI: 0,49-0,77). Bij 24 procent van de patiënten behandeld met dacarbazine had cross-over plaatsgevonden (bron: productinformatie vemurafenib d.d. februari 2012). De PFS kon worden geëvalueerd bij 549 patiënten. De risicoreductie voor tumorprogressie was 74 procent (HR: 0,26; 95% CI: 0,20-0,33; P < 0,001). De berekende mediane PFS was 5,3 maanden in de vemurafenibgroep versus 1,6 maanden in de dacarbazinegroep. Ondanks deze opvallend matige PFS van de dacarbazine-arm voldeed dit verschil ook aan de vooraf ingeschatte verbetering met vemurafenib. Voor zowel de OS als de PFS waren de resultaten vergelijkbaar in alle subgroepen.
In totaal 439 patiënten konden worden geëvalueerd voor tumorrespons. Bij patiënten behandeld met vemurafenib werd een respons gezien van 48 procent (95% CI: 42-55) (CR: 1 procent), terwijl de respons slechts 5 procent (95% CI: 3-9) was voor patiënten behandeld met dacarbazine (P < 0,001). De indrukwekkende respons van 48 procent bevestigt de data van eerdere fase II-studies [2] en werd niet eerder bij een enkele behandeling van het gemetastaseerd melanoom gezien. De responsen treden snel op, met een mediaan van ongeveer 1,5 maanden. Gezien de korte follow-up is nu nog niet duidelijk hoelang de responsen aanhouden. De resultaten van de recentelijk gepubliceerde fase II-studie lieten een mediane responsduur zien van 6,7 maanden [2]. Het responspercentage in de dacarbazinegroep was met 5 procent opvallend laag. Dit werd door de auteurs enerzijds verklaard door het feit dat melanomen met een V600Emutatie agressiever zijn en minder gevoelig voor chemotherapie. Anderzijds bleek dat maar liefst 14 procent van de patiënten in de dacarbazinegroep geen behandeling heeft gekregen (meestal door intrekken van het informed consent). De belangrijkste bijwerkingen van vemurafenib waren artralgie (18 procent), vermoeidheid (11 procent) en (soms forse) fotosensitiviteit van de huid (12 procent graad 2-3 met blaarvorming). In totaal was bij 38 procent van de met vemurafenib behandelde patiënten dosisaanpassing of tijdelijke onderbreking van de behandeling nodig. In de dacarbazinegroep was dit in 16 procent van de patiënten noodzakelijk. Daarnaast was er bij circa 20 procent van de met vemurafenib behandelde patiënten ontwikkeling van cutane tumoren (plaveiselcelcarcinomen en keratoacanthomen) waarvoor eenvoudige behandeling met lokale excisie zonder aanpassing van de dosering van vemurafenib mogelijk was. Het onderliggende mechanisme van de snelle ontwikkeling van huidtumoren (circa 20 procent) wordt verder onderzocht. Gezien de pas korte follow-up is er nog weinig te zeggen over eventuele lange(re)termijneffecten van vemurafenib.

Tabel 1. Studieresultaten vemurafenib versus dacarbazine afgezet tegenover PASKWIL-criteria.

Samenvattend
De resultaten van de in deze publicatie besproken gerandomiseerde fase III-studie tonen een significant verlengde overleving aan van vemurafenib ten opzichte van dacarbazine in de eerste lijn bij fitte patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd melanoom met een aangetoonde BRAF-V600E-mutatie. Ondanks de nog korte follow-up is er sprake van een risicoreductie van 64 procent op overlijden (HR: 0,37; 95% CI: 0,26-0,55; P < 0,001) en van 74 procent op progressie (3,7 maanden; HR: 0,26; 95% CI: 0,20-0,33; P < 0,001). Daarnaast worden de eerder gerapporteerde hoge responspercentages bevestigd. Gezien de slechte prognose en huidige beperkte behandelmogelijkheden voor het gemetastaseerd melanoom is met name de duidelijke winst van behandeling met vemurafenib op de overleving klinisch relevant. De toxiciteit van vemurafenib bestaat uit met name artralgieën, vermoeidheid, fotosensiviteit met blaarvorming en cutane tumoren. Dit leidde tot dosisaanpassing bij 38 procent van de patiënten, maar is wel goed hanteerbaar met een daardoor acceptabele behandellast. Over de kwaliteit van leven is niet gerapporteerd.

5. Kosten
Vemurafenib is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd melanoom dat positief is voor de BRAF-V600E-mutatie. De aanbevolen dosering is 2 maal daags 960 mg (tabletten van 240 mg). De apotheekinkoopprijs voor 1 verpakking van 56 tabletten is 2.117,72 euro. De behandelkosten komen daarmee op ruim 8.471 euro per maand. Alhoewel vemurafenib een oraal toe te dienen middel is, zal het in Nederland niet via de openbare apotheek verkrijgbaar zijn. Het middel zal als medisch-specialistische zorg via het ziekenhuis moeten worden verschaft. Er is inmiddels een aanvraag bij de Nederlandse Zorgautoriteit (NZa) ingediend voor opname op de zogenaamde add-on lijst.

Conclusie
Bij niet eerder behandelde patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd melanoom en een aangetoonde BRAF-V600E-mutatie geeft behandeling met vemurafenib, in vergelijking met de huidige standaardbehandeling dacarbazine, een significante verbetering van zowel de overleving (HR: 0,37; 95% CI: 0,26-0,55; P < 0,001) als de progressievrije overleving (3,7 maanden; HR: 0,26; 95% CI: 0,20-0,33; P < 0,001), met een acceptabele toxiciteit.