Eribuline bij gemetastaseerd mammacarcinoom

Eribuline-mesylaat is een synthetisch analogon van halichondrine B – een stof verkregen uit de zeespons Halichondria okodai. Eribuline remt de groei van microtubuli, maar op een andere wijze dan taxaan. In fase-I- en -II-studies bleek eribuline actief te zijn bij patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom die al met meerdere lijnen chemotherapie waren behandeld. In twee fase-II-studies met respectievelijk 103 en 299 patiënten was het responspercentage achtereenvolgens 11,5 en 9,3 procent.

EMBRACE-studie
Naar aanleiding van deze responspercentages in de fase-II-studies werd de EMBRACE-studie gestart. In deze fase-III-studie (gerandomiseerd, multicentrum en open label) werd eribuline vergeleken met de behandeling van keuze van de behandelend arts (TPC = treatment of physician’s choice). Patiënten van 18 jaar en ouder met een histologisch bevestigd gemetastaseerd mammacarcinoom, meetbare of evalueerbare ziekte na 2 of meer lijnen chemotherapie (inclusief een antracycline en een taxaan) met progressie binnen 6 maanden na de laatste lijn werden geïncludeerd in de studie bij een ECOG-performancescore 0-2, adequate nier-, lever- en beenmergfunctie, en een levensverwachting van ten minste 3 maanden. Zij mochten niet eerder zijn behandeld met eribuline, geen andere studiemedicatie binnen 4 weken en geen chemotherapie, endocriene therapie of immunotherapie binnen 3 weken voorafgaand aan de inclusie hebben gehad. Aanwezigheid van bekende hersenmetastasen en neuropathie hoger dan graad 2 waren exclusiecriteria. Stratificatie vond plaats op grond van regio (regio 1: Noord-Amerika, West-Europa, Australië; regio 2: Oost-Europa; regio 3: Zuid-Amerika en Zuid-Afrika), wel of geen voorafgaande behandeling met capecitabine en HER2-status. Patiënten werden 2:1 gerandomiseerd tussen eribuline 1,4 mg/m 2 i.v. in 2 tot 5 minuten op dag 1 en 8 van een 3-wekelijks schema of TPC. De behandeling werd voortgezet tot progressie, onacceptabele toxiciteit, keuze van patiënt of arts om te stoppen of non-compliantie. Het primaire eindpunt van de studie was de totale overleving. De secundaire eindpunten waren progressievrije overleving (PFS), responspercentage en reponsduur.
In 2 jaar tijd werden 762 patiënten gerandomiseerd (508 eribuline en 254 TPC); 73 procent had naast een antracycline en een taxaan ook capecitabine gebruikt. Meer dan de helft van de patiënten had 4 of meer lijnen chemotherapie gehad. Van de patiënten had 16 procent een HER2-positief carcinoom; 19 procent was triple negative. De keuze van de behandelaar in de controle-arm was in 25 procent vinorelbine, 19 procent gemcitabine, 18 procent capecitabine, 15 procent (opnieuw) een taxaan, 10 procent (opnieuw) een antracycline, 10 procent andere chemotherapie en in 4 procent endocriene therapie. De mediane duur van de behandeling met eribuline was 3,9 maanden (0,7-16,3 maanden) en van TPC 2,1 maanden (0,03-21,2 maanden). De behandeling met eribuline werd bij 6 procent van de patiënten onderbroken, bij 49 procent uitgesteld en in 29 procent van de patiënten moest de dosis worden aangepast. Bij de patiënten in de TPC-arm, waar de behandelaar had gekozen voor chemotherapie, waren deze percentages vergelijkbaar.
De mediane overleving in de eribuline-arm was 13,1 maanden, in de TPC-arm 10,6 maanden (HR: 0,81; 95% CI: 0,66-0,99; P = 0,041). De 1-jaarsoverleving in de eribuline-arm was 53,9 procent en in de TPC-arm 43,7 procent. Een geplande subsetanalyse toonde het grootste verschil in overleving in regio 1 (Noord-Amerika, West-Europa en Australië): 13,1 maanden in de eribuline-arm versus 10,1 maanden in de TPC-arm (HR: 0,72; p = 0,041). Voor regio 2 en regio 3 was de HR respectievelijk 1,09 en 0,91. De mediane progressievrije overleving was 3,7 maanden in de eribuline-arm en 2,2 maanden in de TPC-arm (HR: 0,87; 95% CI: 0,71-1,05; p = 0,137). Het responspercentage in de eribuline-arm was 12 procent; in de TPC-arm was dit 5 procent (p = 0,002). Clinical benefit (CR + PR + stabiele ziekte gedurende minstens 6 maanden) werd gezien bij 23 procent van de patiënten in de eribuline-arm (TPC-arm: 17 procent).
De meest voorkomende bijwerkingen in beide groepen waren vermoeidheid en leukopenie. Een ernstige bijwerking die resulteerde in een onderbreking van de behandeling werd gezien bij 25 procent van de patiënten in de eribuline-arm en 26 procent in de TPC-arm. De belangrijkste bijwerkingen graad 3 en 4 die vaker werden gezien bij eribuline waren neutropenie (45 procent), leukopenie (14 procent) en perifere neuropathie (8 procent). Febriele neutropenie werd gezien bij 5 procent van de patiënten met eribuline (TPC-arm: 2 procent). Haaruitval trad op bij 45 procent van de patiënten met eribuline (TPC-arm: 10 procent).

Bespreking
Behandeling met eribuline geeft een winst in overleving ten opzichte van TPC van 2,5 maanden bij patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom die 2 of meer eerdere lijnen chemotherapie (inclusief een antracycline, een taxaan en bij 73 procent capecitabine) hebben gehad. Een update van de overlevingsgegevens op verzoek van de Europese en Amerikaanse registratieautoriteiten na 589 (in plaats van 386) sterfgevallen bevestigde het verschil in overleving. Het objectieve responspercentage bedraagt 12 procent (clinical benefit: 23 procent). De belangrijkste bijwerkingen zijn febriele neutropenie, neuropathie en haaruitval. Gegevens over kwaliteit van leven bij gebruik van erbuline zijn nog niet gepubliceerd.

Conclusie
Behandeling met erbuline is een goede optie voor de patiënt met gemetastaseerd mammacarcinoom die 2 of meer lijnen chemotherapie heeft gehad (inclusief een antracycline en een taxaan). De bijwerkingen zijn vergelijkbaar met andere cytotoxische middelen die als derde of hogere lijn kunnen worden ingezet.

Kosten
De aanvraag voor vergoeding van eribuline is ingediend bij het College voor Zorgverzekeringen (CVZ). De aangevraagde vergoeding per vial van 2 ml is 400 euro. Uitgaande van een lichaamsoppervlak van 1,8 m 2 zou de prijs per cyclus van 3 weken met een gift op dag 1 en 8 uitkomen op 2.400 euro. De mediane behandelduur in de EMBRACE-studie is 5 cycli (= 12.000 euro).

Tabel 1. Paskwil-criteria afgezet tegenover resultaten EMBRACE-studie.