Topotecan bij kleincellig bronchuscarcinoom

  • 3 min.
  • BOM

Op 5 september 2008 heeft de commissie BOM oraal toegediend topotecan als tweedelijnsbehandeling van het kleincellig bronchuscarcinoom (SCLC) besproken naar aanleiding van het eind augustus 2008 uitgebrachte CFH-advies [1] met betrekking tot dit medicament.
Voor SCLC-patiënten met een recidief wordt in het algemeen een onderscheid gemaakt tussen patiënten die binnen 3 maanden na het beëindigen van de eerstelijnschemotherapie een recidief krijgen – het zogenaamde ‘resistent recidief ’ – en patiënten die op een later tijdstip een recidief krijgen – het zogenaamde ‘sensitief recidief ’. De gebruikelijke behandeling van deze twee patiëntengroepen is verschillend:
patiënten met een sensitief recidief krijgen behandeling met dezelfde chemotherapie aangeboden als eerder in de eerstelijn werd toegediend; in de regel een combinatie van platina en etoposide. Bij patiënten met een resistent recidief wordt een zinvolle tumorreductie niet bereikt met dezelfde chemotherapie die in de eerstelijn werd toegediend en wordt bij voorkeur behandeld met de zogenaamde ‘nietkruisresistente combinatie’. Vaak wordt dan in Nederland ofwel géén behandeling gegeven ofwel een combinatie van cyclofosfamide, adriamycine en etoposide (CDE).
Topotecan is in 3 fase-III-studies geëvalueerd bij SCLC-patiënten met een recidief. O’Brian et al [2] randomiseerden 141 SCLC-patiënten met een recidief die niet in aanmerking kwamen voor een standaardbehandeling, gebaseerd op moment van recidief (< 90 dagen) of slechte performancescore, naar best supportive care of oraal toegediend topotecan in een dosering van 2,3 mg/m2 dag 1-5 elke 3 weken.
De overleving voor patiënten in de actieve behandelarm was significant beter dan voor patiënten gerandomiseerd naar best supportive care alleen (25,9 weken versus 13,9 weken). De kwaliteit van leven – gemeten met PSA- en EQ-5D-vragenlijsten – was beter bij de patiënten behandeld met oraal topotecan.

Intraveneus toegediend topotecan is eind jaren ’90 van de vorige eeuw in een fase-III-studie vergeleken met de Noord-Amerikaanse standaard bij recidiefziekte – te weten: cyclofosfamide, adriamycine, en vincristine (CAV).Von Pawel et al [3] randomiseerden 211 SCLCpatiënten met een sensitief recidief naar een behandeling met topotecan 1,5 mg/m2 dag 1-5 elke 3 weken of standaardgedoseerde combinatiebehandeling met CAV. De primaire eindpunten van deze studie waren het objectieve responsepercentage en de responsduur, die vrijwel identiek in beide armen bleken te zijn (respectievelijk 24,3 procent versus 18,3 procent en 14,4 weken versus 15,3 weken). Ook de overleving was niet significant verschillend: 25,0 weken versus 24,7 weken. De analyse van de kwaliteit van leven was ten faveure van de patiënten behandeld met topotecan voor 5 van de 9 gerapporteerde items.
De derde fase-III-studie [4] vergeleek standaardgedoseerde (zoals eerder beschreven) oraal toegediend topotecan met intraveneus toegediend topotecan bij SCLC-patiënten met een sensitief recidief (n = 309). Voor géén van de eindpunten van deze studie (response rate, responsduur, overleving, toxiciteit en kwaliteit van leven) bleek er een verschil te zijn tussen de beide toedieningsvormen.

Paskwil-criteria  Studies 1 t/m 3 [2-4]
Palliatief  
  • responskans > 20%
ja
  • responsduur > 6 weken
ja
  • tijd tot progressie > 6 weken
ja 
Overleving  
  • mediaan > 6 weken
ja
  • na 1 jaar > 20% beter
nee 
Adjuvant  
  • mediane overleving
    > duur behandeling
 
  • overleving na 5 jaar > 5% beter
 
Specifieke bijwerkingen  
  • lethaal < 5%
ja 
  • acuut, ernstig (graad 3-4
    non-hematologisch)
    < 25% (opname)
nee


  • chronisch (beperkend) < 10%
n.v.t
Impact van behandeling  
  • palliatief < 5 dagen
nee
  • poliklinisch < 3 dagen
nee 
Kwaliteit van leven  
  • respons in performancestatus
    > 20% (WHO/Karnofsky)
niet vermeld

  • stabiele PS > 6 weken (TTP-PS )                
niet vermeld
Level of evidence  
  • 1 of meer fase-III-studies
    of meta-analyse
ja

Kosten  
  • medicijn per behandeling
    van standaardpatiënt (1,73m2)



Wanneer wordt uitgegaan van 100 procent
therapietrouw en gemiddeld 3,59
behandelcycli per patiënt bedragen de
totale kosten per behandeling € 5.711
(inclusief afronding in dosering [i.e. 4
capsules per kuur], BTW, clawback
en afleververgoeding).


Bespreking

Wanneer topotecan langs de ‘Paskwil-lat’ wordt gelegd (zie tabel), dan blijkt het medicament aan de meeste criteria voor toelating te voldoen. Van belang is op te merken dat deze therapie niet zonder toxiciteit is; met name is er sprake van beenmergtoxiciteit WHOgraad 3-4 (75 procent) en neutropene koorts (4 procent). Vooral bij patiënten met een resistent recidief, die in het algemeen een beperkte beenmergreserve hebben, is dit een punt van aandacht. De commissie BOM merkt tevens op dat er geen gegevens van fase-IIIstudies zijn die de Nederlandse situatie weergeven – dat wil zeggen: de strategie van reïnductiechemotherapie bij sensitief recidief versus topotecan.

Conclusie
Oraal toegediend topotecan heeft therapeutische meerwaarde bij patiënten met chemotherapiesensitief of -resistent kleincellig bronchuscarcinoom bij progressie na eerstelijnschemotherapie.