Rol van trastuzumab in de adjuvante situatie bij HER2/neu-geamplificeerde mammatumoren

Volgens de Nederlandse consensus komen in Nederland alle vrouwen met een HER2/neu-positief mammacarcinoom en een indicatie voor adjuvante chemotherapie (zowel N0 als N+) in aanmerking voor adjuvante behandeling met trastuzumab.
Combinaties van trastuzumab met docetaxel, vinorelbine, cisplatine, carboplatine, of paclitaxel laten de tot nog toe hoogste responspercentages zien en men verondersteld een synergistisch effect van dergelijke combinaties met trastuzumab. Discussie bestaat over het begintijdstip in relatie tot de voorafgaande chemotherapie en locoregionale radiotherapie, alsmede de duur van de behandeling, in verband met de toegenomen kans op cardiotoxiciteit.
In februari 2006 is een artikel in The New England Journal of Medicine verschenen van een Finse onderzoeksgroep waarin de uitkomsten werden gepresenteerd van een nieuwe adjuvante studie: de FinHER-studie [1]. De aandacht in deze studie is vooral uitgegaan naar een korte toedieningsduur van 9 weken trastuzumab, tegenover de huidige duur van 1 jaar.
Het primaire doel van deze studie, met de daarop gebaseerde power-berekening, was de vergelijking van docetaxel versus vinorelbine, gevolgd door – slechts driemaal laag gedoseerde – FEC-combinatietherapie (600/60/600). Een aantal van 1.010 vrouwen met een klierpositief mammacarcinoom of een hoogrisico kliernegatief mammacarcinoom konden worden ingesloten. Een deel hiervan met HER2/neu-positief mammacarcinoom (232 = 23 procent) werd vervolgens gerandomiseerd tussen wel of geen behandeling met trastuzumab. Daarbij werd trastuzumab tezamen met docetaxel of vinorelbine gegeven wegens het synergistisch effect, maar wel voorafgaand aan de behandeling met FEC.
Trastuzumab werd gedurende slechts 9 weken gegeven, met als doel de cardiotoxiciteit te beperken,met behoud van effectiviteit.
Na een mediane follow-up van 36 maanden gaf docetaxel een langere periode van ziektevrije overleving ten opzichte van vinorelbine (91,3 versus 86,4 procent, HR: 0,58), echter ten koste van meer toxiciteit, ook na tussentijdse aanpassing van de initiële dosering van 100 naar 80 mg/m² docetaxel bij 60 procent van de patiënten.Dit betrof met name stomatitis (66 versus 50 procent), nagel- en huidproblemen (60 versus 18 procent), sensorische neuropathie (50 versus 36 procent) en oedeem (62 versus 37 procent) na docetaxel versus vinorelbine. In de subgroep die trastuzumab kreeg werd niet werd significant vaker een verminderde LVEF of hartfalen gevonden. Een verschil in totale overleving werd niet waargenomen bij een relatief korte follow-upduur van 36 maanden.
De ziektevrije overleving van de groep vrouwen (n = 115) met een HER2/neu-positief mammacarcinoom die trastuzumab kreeg was beter dan de controlegroep (n = 116), namelijk: 89 versus 78 procent (HR: 0,42), waarbij geen verschil werd gezien tussen docetaxel en vinorelbine.

Bespreking
In het schema zoals gegeven in deze studie werd geen cardiotoxiciteit gezien van trastuzumab. Het is onbekend of dit komt door het geven van de trastuzumab voorafgaand aan de antracyclines en/of de beduidend lagere dosering van de epirubicine.
In het onderzochte schema lijkt de toegevoegde waarde van de kortdurende behandeling (9 weken) wat betreft effectiviteit vergelijkbaar met die van langduriger schema’s, hoewel de studie beperkt van omvang is. Opmerkelijk is de geringe aandacht die dit schema in de medische literatuur heeft gekregen, zeker in het licht van de beperkte cardiotoxiciteit en de korte behandelduur, die geheel tijdens de chemotherapieperiode valt.
Het primaire eindpunt en de vraagstelling was echter gericht op het verschil in chemotherapie (docetaxel versus vinorelbine) in de gehele groep van 1.010 patiënten. De periode van ziektevrije overleving was significant langer na docetaxel, ondanks het feit dat het merendeel (circa 60 procent) van de patiënten vanaf het begin slechts 80 in plaats van 100 mg/m² docetaxel heeft gekregen. Het geringe aantal patiënten in de HER2/neu-positieve subgroep vormt een beperking, maar dit aantal bleek toch voldoende om een significant verschil aan te tonen. De conclusies betreffende de waarde van trastuzumab zijn daarmee gebaseerd op beperkte data. Als secundair eindpunt moeten deze gegevens vooral worden gezien als hypothesegenererend.
Het is de vraag of, gezien de halfwaardetijd van trastuzumab van 20 weken (!), ook deze omgekeerde volgorde niet tot cardiale risico’s leidt. De cumulatieve dosering epirubicine in de 3 kuren FEC bedroeg namelijk slechts 3 x 60 mg/m², hetgeen de geringe cardiotoxiciteit deels kan verklaren. Desondanks blijft het effect van trastuzumab in deze studie opmerkelijk. Op dit moment is het echter nog te vroeg om dit regiem te implementeren. Daarvoor is eerst prospectief vergelijkend onderzoek noodzakelijk.

Conclusie
Het te vroeg om op basis van deze studie de duur van trastuzumab adjuvant terug te brengen naar 9 weken. Wel lijkt het zinvol om het effect van een dergelijk schema te vergelijken met de veel langer durende standaardbehandeling van 1 jaar trastuzumab, zoals die nu gebruikelijk is.