Paclitaxel en docetaxel als eerstelijns chemotherapie bij het gemetastaseerd mammacarcinoom

Taxanen
Indicatiegebied: taxanen als eerstelijns-chemotherapie bij mammacarcinoom.

Er zijn drie fase III-studies gerapporteerd waarin paclitaxel werd vergeleken met andere chemotherapie in de behandeling van patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom.
Er zijn eveneens drie fase III-studies gepubliceerd waarin docetaxel is vergeleken met andere chemotherapie.
Daarnaast zijn er talrijke publicaties over fase II-studies met paclitaxel of docetaxel als monotherapie of van combinaties van paclitaxel dan wel docetaxel met andere cytostatica.
Deze laatste (grote) groep is in dit overzicht buiten beschouwing gebleven. Uitsluitend publicaties in peer-reviewed tijdschriften zijn geraadpleegd. Abstracts en reviews op uitnodiging zijn niet meegewogen. De combinaties van taxanen met trastuzumab zijn in dit overzicht buiten beschouwing gelaten.

Fase III-studies met Paclitaxel 
In de jaren 1999-2001 zijn de resultaten van twee fase III-studies gepubliceerd waarin paclitaxel-monotherapie werd vergeleken met CMFP, respectievelijk doxorubicine, en een fase III-studie waarin paclitaxel in combinatie met doxorubicine werd vergeleken met FAC, bij patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom.
In 1999 verscheen de publicatie van Bishop et al waarin paclitaxel (200 mg/m², in 3 uur iv toegediend, 8 cycli à 3 weken) werd vergeleken met 6 kuren ‘standaard’ CMFP (cyclofosfamide 100 mg/m²/dag x 14, oraal, methotrexaat 40 mg/m² op dag 1 en dag 8 iv, 5-fluorouracil 600 mg/m² op dag 1 en dag 8 iv, en prednison 40 mg/m²/dag x 14, oraal), als eerstelijns-chemotherapie bij 209 patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom. Van deze patiënten had 21 procent (paclitaxel-groep) respectievelijk 33 procent (CMFP-groep) adjuvante chemotherapie gehad. De responspercentages waren 29 procent (2 procent CR) voor paclitaxel en 35 procent (6 procent CR) voor CMFP; de progressievrije overleving was 5,3 maanden voor paclitaxel en 6,4 voor CMFP; mediane overleving 17,3 respectievelijk 13,9 maanden (p = 0,068).
Neutropene koorts was gezien bij 10 procent van de paclitaxel- groep en bij 27 procent van de CMFP-groep. De auteurs concludeerden dat paclitaxel minder toxisch was dan CMFP, en dat het dezelfde kwaliteit van leven gaf met een niet significant langere overleving in vergelijking met CMFP.
In de EORTC-studie werd monotherapie paclitaxel (200 mg/m², 3-uursinfuus, elke 3 weken) vergeleken met monotherapie doxorubicine (75 mg/m², intraveneuze bolus, elke drie weken) bij 331 patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom (Paridaens et al). Ook hier was de behandeling eerstelijns palliatieve chemotherapie, maar de studie had een crossover design: patiënten die progressie vertoonden op de ene therapie werden vervolgens behandeld met de andere. Van deze groepen had 32 procent respectievelijk 33 procent eerder adjuvante chemotherapie gehad. In de eerste behandeling
(dus voor cross-over) was het overall remissiepercentage voor doxorubicine 41 procent (CI 33,1-48,1), terwijl met paclitaxel een remissiepercentage van 25 procent (CI 18,7-31,9 procent) werd bereikt (p = 0,003). Na de cross-over was de respons 30 procent voor doxorubicine en 16 procent voor paclitaxel. De mediane progressievrije overleving met doxorubicine bedroeg 7,5 maanden en met paclitaxel 3,9 maanden (p = 0,0001). Er was geen verschil in mediane overleving (18,3 maanden met doxorubicine en 15,6 maanden met paclitaxel, (p = 0,38).
Doxorubicine was wel toxischer op het gebied van hematologie, maagdarmbezwaren en cardiale effecten. Paclitaxel veroorzaakte meer neurotoxiciteit en gewrichtsklachten. De auteurs concludeerden dat doxorubicine in het gebruikte schema effectiever was dan paclitaxel in termen van remissiepercentage en progressievrije overleving. Opmerkelijk was dat er geen volledige kruisresistente werd gezien.
In de studie van Jassem et al werd de combinatie van doxorubicine (50 mg/m²) en paclitaxel (220 mg/m²) eens per 3 weken (AP), via randomisatie vergeleken met het CAF-schema (cyclofosfamide 500 mg/m², doxorubicine 50 mg/m², en 5-fluorouracil 500 mg/m²) eens per 3 weken als eerstelijnschemotherapie bij 267 patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom.
Beide groepen waren zeer goed vergelijkbaar voor wat betreft voorbehandeling, leeftijd en plaats van de metastasering. AP produceerde een respons van 68 procent (19 procent CR) tegen 55 procent voor CAF (8 procent CR) (p = 0,032). De mediane progressievrije overleving (8,3 vs 6,2 maanden, p = 0,034) en de totale overleving (23,3 vs 18,3 maanden, p = 0,013) waren significant langer voor de met AP behandelde groep. Er was meer hematologische toxiciteit in de AP-groep dan in de FAC-groep, maar de incidentie van leukopene koorts was laag. Opgemerkt zij dat na progressie overwegend CMF werd toegediend. Slechts 10 procent van de vrouwen die progressie hadden na behandeling met FAC, kreeg paclitaxel als tweedelijnsbehandeling en bij 14 procent werd docetaxel gegeven, in totaal dus bij 24 procent.

Docetaxel 
In tegenstelling tot paclitaxel zijn geen studies verschenen waarbij docetaxel is vergeleken met doxorubicine (met of zonder cyclofosfamide) bij niet-voorbehandelde patiënten. Er zijn drie fase III-studies gepubliceerd waarin docetaxel is vergeleken met respectievelijk A) doxorubicine, B) methotrexaat en 5-fluorouracil en C) mitomycine-C en vinblastine (MV).
In 1999 publiceerden Nabholtz et al een internationale, multicentrische fase III-studie waarin docetaxel (100 mg/m²iv eens per 3 weken) monotherapie werd vergeleken met de combinatie mitomycine (12 mg/m²) en vinblastine (6 mg/m²), beide iv eens per 3 weken. Het was een grote studie met 392 patiënten, die allemaal progressie hadden na anthracycline chemotherapie.
De overall responspercentages waren 30 procent voor docetaxel en 11 procent voor de combinatie. De mediane TTP was significant langer voor docetaxel (19 weken) dan voor MV (1 week) en ook de mediane overleving was significant langer na docetaxel dan na MV (11,4 versus 8,7 maanden). De conclusie luidde dat bij deze met anthracycline voorbehandelde groep patiënten docetaxel significant beter scoorde (A).
Eveneens in 1999 publiceerde Sjoström de resultaten van een Skandinavische studie waarin 283 patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom, refractair voor anthracyclines, gerandomiseerd werden tussen docetaxel (100 mg/m²iv, eens per 3 weken) en sequentieel toegediend methotrexaat (200 mg/m²) en 5-fluorouracil (600 mg/m²) (MF) telkens op dag 1 en 8 van een drieweekse cyclus (B). Er was een cross-over naar de andere behandeling bij progressie. Responspercentages waren 43 procent voor docetaxel en 21 procent voor MF.
Patiënten die docetaxel kregen, hadden een significant langere mediane dan zij die met MF waren behandeld TTP (6,3 versus 3,0 maanden). Na cross-over was de respons voor docetaxel 27 procent en voor MF 12 procent. Er was geen verschil in overall overlevingsduur. Docetaxel was significant toxischer dan MF.
De derde gerandomiseerde internationale studie is gerapporteerd door Chan et al in het Journal of Clinical Oncology. Zij randomiseerden 326 patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom tussen docetaxel (100 mg/m²) of doxorubicine (75 mg/m²) eens per 3 weken (C), na voorgaande behandeling met een alkylerend middel. Respectievelijk 51 en 42 procent van de patiënten hadden dit als een adjuvante behandeling ontvangen, de overige als eerste palliatieve therapie.
Objectieve remissies werden gezien bij 48 procent van de met docetaxel behandelde groep tegen 33 procent van degenen die doxorubicine hadden ontvangen. De mediane TTP was iets maar niet significant langer in de docetaxel- groep (26 versus 21 weken), de mediane overleving was identiek voor beide groepen (15 versus 14 maanden). De toxiciteit van docetaxel was lager dan die van doxorubicine: febriele neutropenie 6 versus 12 procent, RBC-transfusie 7 versus 21 procent, misselijkheid/braken 40 versus 80 procent, graad 3/4 misselijkheid/braken 3 versus 12 procent, mucositis 5 versus 12 procent, astenie 14 versus 12 procent, behalve het optreden van diarree 11 versus 1 procent en sensorische neuropathie 5 versus 0 procent.

Bespreking
In totaal zijn er zes gerandomiseerde studies gepubliceerd waarin een van de taxanen, al of niet in combinatie met andere chemotherapie, vergeleken is met een ander, min of meer standaard schema.
Paclitaxel-monotherapie bleek in één studie iets effectiever en minder toxisch dan CMFP als eerstelijnsbehandeling, maar de groepen waren niet geheel vergelijkbaar qua voorgaande adjuvante chemotherapie. In een rechtstreekse vergelijking bleek paclitaxel minder actief dan doxorubicine als eerstelijnstherapie. Een combinatie van doxorubicine met paclitaxel (AP) was echter effectiever dan de klassieke combinatie van 5-fluorouracil, doxorubicine en cyclofosfamide (CAF), in termen van remissiepercentage, progessievrije en totale overleving.
Wanneer we de studie van Jassem et al toetsen aan de hand van de PASKWIL-criteria, dan blijkt de combinatie paclitaxel/doxorubicine superieur aan de standaardbehandeling (CAF) wat betreft effectiviteit, terwijl beide schema’s elkaar in toxiciteit weinig ontlopen. Op grond hiervan zou het te verdedigen zijn om de combinatie paclitaxel/doxorubicine als eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd mammacarcinoom toe te passen. Het laat echter de vraag onbeantwoord of de combinatie AP effectiever is dan het sequentieel toepassen van beide middelen.
Als we docetaxel beoordelen aan de hand van de PASKWILcriteria, is het een effectief cytostaticum, met een hoger remissiepercentage dan doxorubicine, maar zonder een significant verschil in progressievrije en totale overleving.
Docetaxel was in de tweede lijn dus niet duidelijk effectiever dan doxorubicine. In twee van de drie gepubliceerde studies is docetaxel vergeleken met typische ‘derdelijns’schema’s, te weten mitomycine/vinblastine en methotrexaat/5-fluorouracil.
Een directe vergelijking tussen paclitaxel en docetaxel heeft nooit plaatsgevonden, maar er zijn (weliswaar indirecte, zie boven) aanwijzingen dat docetaxel iets actiever is bij het gemetastaseerde mammacarcinoom dan paclitaxel. De resultaten van andere fase III-studies waarin paclitaxel of docetaxel in combinatie met een anthracycline in de eerste lijn werden vergeleken met hetzelfde anthracycline in combinatie met cyclofosfamide, zijn echter nog niet gepubliceerd. Docetaxel is in Nederland weliswaar geregistreerd voor toepassing in de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerde borstkanker, maar op basis van een vergelijkende studie waarvan de resultaten nog niet zijn gepubliceerd in een peer-reviewed internationaal tijdschrift. Of een combinatie van paclitaxel of docetaxel met een anthracycline effectiever is dan de sequentiële toepassing van beide middelen blijft een vraag.

Paclitaxel als eerstelijns chemotherapie bij het mammacarcinoom

Docetaxel als eerstelijns chemotherapie bij het mammacarcinoom

Conclusie
De trials die tot dusver zijn gepubliceerd leveren vooralsnog onvoldoende argumenten om paclitaxel of docetaxel als eerstelijns palliatieve chemotherapie bij het gemetastaseerde mammacarcinoom te gebruiken.