1. Kankersoort en lijn van behandeling
Entrectinib is door de EMA geregistreerd als monotherapie bij volwassenen met een gevorderd ROS1-positief NSCLC die niet eerder behandeld zijn met een ROS1-remmer. Entrectinib is door de EMA geregistreerd in het kader van een zogeheten ‘voorwaardelijke toelating’. Dit betekent dat aanvullende data over de effectiviteit van dit geneesmiddel wordt vereist.
2. Onderbouwing voor een niet-gerandomiseerde studie
Entrectinib is onderzocht in nietgerandomiseerd onderzoek bij volwassen patiënten met een gevorderd, ROS1-positief, TKI-naïef NSCLC. Een ROS1-genfusie wordt aangetoond bij 1 à 2 procent van de NSCLC-patiënten. De Nederlandse richtlijn adviseert patiënten met een ROS1-positief NSCLC in de eerste lijn te behandelen met crizotinib. Er wordt gesteld dat entrectinib een betere penetratie in het CZS heeft dan crizotinib.
3. Methode en kwaliteit van de studie
De werkzaamheid en veiligheid van entrectinib is onderzocht in een gepoolde analyse met volwassen patiënten met een gemetastaseerd of lokaal uitgebreid ROS1-genfusiepositief NSCLC afkomstig uit de volgende 3 studies:
- ALKA-372-001: een fase I-studie verricht in 2 centra in Italië;
- STARTRK-1: een fase I-studie verricht in 10 centra in Korea, Spanje en de Verenigde Staten;
- STARTRK-2: een fase II-studie, ten tijde van de analyse nog lopende in meer dan 150 centra in 15 landen.
De aanwezigheid van een ROS1-genfusie werd lokaal en/of centraal bepaald. In de studies werden ook patiënten met een solide maligniteit met een herschikking van de genen NTRK, ALK of ROS1 (non-NSCLC) geïncludeerd. Deze patiënten zijn niet geïncludeerd in de nu te bespreken effectiviteitsanalyses.
Om voor inclusie in de gepoolde effectiviteitsanalyse in aanmerking te komen, dienden patiënten een ECOG-performancestatus van 0 tot 2 te hebben, een levensverwachting van ten minste 3 maanden (ALKA-372-001 en STARTRK-1) of ten minste 4 weken (STARTRK-2), goede orgaanfuncties en meetbare ziekte volgens RECIST 1.1. Geïncludeerde patiënten mochten niet eerder zijn behandeld met een ROS1-remmer en moesten ten minste 1 dosis entrectinib van ten minste 600 mg hebben ontvangen. Er moest een follow-up zijn van ten minste 12 maanden vanaf de start van behandeling met entrectinib. Patiënten met een CZS-lokalisatie konden worden geïncludeerd als zij asymptomatisch waren of als de symptomen onder controle waren na behandeling. Geëxcludeerd werden patiënten met een tweede maligniteit, een verlengde QTc-tijd, actieve infecties, gastro-intestinale ziekte, interstitiële longziekte, interstitiële fibrose, perifere neuropathie graad 2 of hoger, of in het verleden een tyrosinekinaseremmer-geïnduceerde pneumonitis.
Ook de veiligheid van entrectinib is onderzocht in een gepoolde analyse met NSCLC-patiënten uit de eerder genoemde 3 studies. In deze analyse werden ook patiënten met een performancestatus van 2 of meer, met een follow-up korter dan 12 maanden, met een onbekende ROS1-status en patiënten die eerder waren behandeld met een ROS1-remmer meegenomen.
Entrectinib werd initieel, in de 2 fase I-studies, gegeven in een continue of intermitterende eenmaal daagse dosering variërend van 100 tot 1.600 mg. De gekozen continue dosering in de fase II-studie STARTRK-2 was eenmaal daags 600 mg per os. De behandeling met entrectinib werd gecontinueerd tot aan gedocumenteerde radiografische progressie, onaanvaardbare toxiciteit of terugtrekken uit de studie door de patiënt. Dosisreducties (maximaal 2 keer met 200 mg) werden toegestaan.
De coprimaire eindpunten van de geïntegreerde analyse waren objectieve responskans (ORR) en responsduur (DoR) bepaald middels geblindeerde, onafhankelijke centrale beoordeling. Secundaire eindpunten waren PFS bepaald middels geblindeerde, onafhankelijke centrale beoordeling, totale overleving (OS) en veiligheid. Vooraf gedefinieerde aanvullende secundaire eindpunten voor de groep patiënten met CZS-ziekte bij inclusie waren intracraniële responskans, intracraniële responsduur, intracraniële PFS en tijd tot CZS-progressie bepaald middels geblindeerde, onafhankelijke centrale beoordeling. Bij de evaluatie van deze CZS-eindpunten werd elke patiënt met progressie buiten het brein gecensored, tenzij de behandeling werd gecontinueerd beyond progression.
Responsevaluatie met CT of MRI (inclusief hersenscans) vond plaats voor start van de behandeling, na 4 weken behandeling en vervolgens elke 8 weken tot ziekteprogressie. Bij patiënten zonder CZS-lokalisatie bij start van de behandeling werd nadien alleen op indicatie een hersenscan gemaakt. Alle beeldvorming werd lokaal en centraal (geblindeerd en onafhankelijk) beoordeeld volgens RECIST 1.1. Toxiciteit werd gemeten bij elk patiëntencontact met CTCAE 4.03.
Bij een verwachte ORR van 70 procent waren ten minste 50 patiënten nodig om een ondergrens van het tweezijdige 95%-betrouwbaarheidsinterval (95%-BI) voor ORR van ten minste 50 procent te kunnen aantonen. Een ORR van meer dan 50 procent werd beschouwd als klinisch relevant. DoR is een tweede primair eindpunt, maar er wordt niet vermeld welke responsduur statistisch dan wel klinisch significant wordt geacht.
4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling
Vanuit de 3 genoemde studies werden 53 patiënten met een ROS1-positief NSCLC geïncludeerd voor de geïntegreerde effectiviteitsanalyse en 134 patiënten voor de veiligheidsanalyse. Inclusie van patiënten in ALKA-372-001 werd gestart in oktober 2012, in STARTRK-1 in augustus 2014 en in STARTRK-2 in november 2015. Data tot 31 mei 2018 werden meegenomen in de effectiviteitsanalyse. De mediane follow-upduur was 15,5 maanden. De mediane behandelduur varieerde tussen de 14,6 maanden (bij patiënten met een CD74-ROS1-fusie), 14,2 maanden (bij patiënten met een non-CD74-ROS1-fusie) en 21,5 maanden (bij patiënten bij wie het type genfusie niet bekend was). De mediane leeftijd van de geïncludeerde patiënten was 53 jaar, 47 patiënten (89 procent) hadden een performancestatus van 0 of 1 en 36 patiënten (68 procent) kregen voorafgaand 1 of meer lijnen systeemtherapie (waaronder 2 patiënten crizotinib). In totaal 23 patiënten (43 procent) hadden bij lokale beoordeling CZS-gelokaliseerde ziekte bij start van de behandeling. Bij centrale beoordeling hadden 20 patiënten CZS-gelokaliseerde ziekte; 12 hiervan hadden evalueerbare CZS-gelokaliseerde ziekte (laesies groter dan 1 cm).
In de effectiviteitsanalyse hadden 41 van de 53 patiënten respons middels onafhankelijke centrale beoordeling (ORR: 77 procent [95%-BI: 64-81]). Een complete respons hadden 3 patiënten (6 procent) en 38 patiënten (72 procent) een partiële respons. Stabiele ziekte als beste respons had 1 patiënt (2 procent). De responsen traden vroeg op, meestal al bij de eerste evaluatie. Respons trad onafhankelijk van type genfusie op. De mediane responsduur middels onafhankelijke centrale beoordeling was 24,6 maanden (95%-BI: 11,4-34,8). De mediane PFS was 19,0 maanden (95%-BI: 12,2-36,6). De mediane OS was niet te bepalen (95%-BI: 15,1-niet bereikt). Van de 20 patiënten met volgens centrale beoordeling in het CZS gelokaliseerde ziekte bij aanvang van de behandeling hadden 11 patiënten (55 procent) een CZS-respons met een mediane intracraniële responsduur van 12,9 maanden (95%-BI: 5,6-niet bereikt). Eerder gegeven radiotherapie beïnvloedde de kans op CZS-respons niet. De totale PFS van deze subgroep was mediaan 13,6 maanden (95%-BI: 4,5-niet bereikt) en de mediane intracraniële PFS was 7,7 maanden (95%-BI: 3,8-19,3).
De veiligheidsanalyse werd verricht bij 134 patiënten met een ROS1-positief NSCLC behandeld met ten minste 1 dosis entrectinib. De mediane behandelduur in deze populatie was 8,3 maanden. Bij alle 134 patiënten is ten minste één bijwerking gerapporteerd, meestal mild van aard (graad 1-2). Het aantal patiënten met ernstige bijwerkingen (graad 3-4), onafhankelijk van de oorzaak, wordt niet gerapporteerd. Bijwerkingen van graad 3 gerelateerd aan de behandeling traden op bij 41 patiënten (31 procent) en 5 patiënten (4 procent) hadden bijwerkingen van graad 4 gerelateerd aan de behandeling. De meest gerapporteerde ernstige bijwerkingen gerelateerd aan de behandeling met entrectinib waren toename van gewicht (n = 10) en neutropenie (n = 5). Tijdens behandeling met entrectinib zijn 9 patiënten (7 procent) overleden. Bij geen van deze patiënten werd het overlijden gerelateerd aan de entrectinib. Bij 46 patiënten (34 procent) werd de dosis entrectinib verlaagd vanwege bijwerkingen. Bij 7 patiënten (5 procent) werd de entrectinib gestaakt vanwege bijwerkingen.