Volgens de Rotterdamse hoogleraar Experimentele chemotherapie prof. dr. J. Verweij is het antikankermiddel imatinib mesylate geen wondermiddel. Ook spreekt hij liever niet van een doorbraak. Toch noemt hij het middel 'uniek en absoluut een fantastische stap voorwaarts'. De reden voor deze kwalificatie is zijn overtuiging dat voor het eerst met succes is aangetoond dat het imatinib mesylate-concept werkt. Eindelijk hebben medisch oncologen een middel in handen dat volgens een geheel ander principe werkt dan het klassieke vergiltigen van de kankercel.
Imatinib mesylate is de naam voor een nieuw en uniek antikankermiddel. Het is geen chemotherapeutische stof die de kankercel vergiftigt en daarbij, zoals bekend, jammer genoeg vele typen normale lichaamscellen niet spaart, maar een zogenoemde signaaltransductieremmer. Het werkingsmechanisme is op een heel ander principe gebaseerd dan de klassieke chemokuren. Voor het eerst in de geschiedenis van de chemische kankerbehandeling, zou men kunnen zeggen.
Jaap Verweij legt het werkingsprincipe van een signaaltransductieremmer uit. 'Door een menselijke celmembraan steken eiwitten die met hun buitenste gedeeltes, zeg maar hun buitenantennes, kleine moleculen kunnen binden. Na de binding gaat er een signaal dwars door de membraan heen, waarna er in de cel een opeenvolging van chemische reacties en omzettingen optreedt. Dat begint met het vastplakken van een fosforgroep aan het enzym tyrosinekinase. Via via wordt het signaal omgezet en dat leidt uiteindelijk tot een reactie in de celkern om te gaan delen en om te gaan groeien. In een gezond lichaam is dit een gereguleerd proces. Bij kanker is het proces om verschillende redenen verstoord en krijgt de cel voortdurend een delings- en groeisignaal. lmatinib mesylate is nu in staat om die cellulaire antenne onklaar te maken, want het middel verhindert de fosforylering van tyrosinekinase door eraan vast te gaan zitten. Van een delingssignaal komt dan niets meer terecht.' De op hol geslagen berichtgeving in de kankercellen komt tot rust, de cellen delen niet meer en de tumor sterft uiteindelijk af.
CML EN GIST
In de kliniek is imatinib mesylate tot nu toe alleen goed werkzaam gebleken bij twee relatief weinig voorkomende kankervormen. De ene is chronische myeloïde leukemie (CML), een vorm van bloedkanker met tussen de honderd en tweehonderd nieuwe patiënten per jaar in Nederland. De andere is een zogenoemde 'gastro-intestinale stromatumor'. Deze GIST is met ongeveer vijftig nieuwe patiënten per jaar een ongewone en zeer zeldzame vorm van darmkanker, die zo'n vijf jaar geleden pas goed is geclassificeerd. Toen bleek dat het gaat om een kwaadaardig gezwel, dat uitgaat van de pacemakercellen die tussen de gladde spiercellen in de dikke-darmwand liggen. Die cellen zorgen voor de beweeglijkheid van de darm.
Uit wetenschappelijk onderzoek is inmiddels komen vast te staan dat imatinib mesylate drie verschillende receptoren, de 'antennes', aanpakt. Deze worden onklaar gemaakt en kunnen zo in principe een groeisignaal blokkeren. Bij de bloedkanker heet de antenne bcr-abl. Bij de darmkanker draagt de antenne de naam KIT, en het derde doel van imatinib mesylate betreft een antenne met de naam pdgf. Van de laatstgenoemde is het nog zeer de vraag of deze bij de mens wel een rol van betekenis speelt. De veronderstelling leeft dat deze receptor misschien alleen hersentumoren zou kunnen aanzetten tot ongebreidelde groei, maar dat moet nog verder worden uitgedokterd.
Overigens komen op kankercellen duizenden verschillende typen receptoren voor waar imatinib mesylate geen vat op heeft. Dat verklaart misschien het beperkte werkingsveld. Het afsterven van de kwaadaardige GIST-gezwellen door de toediening van imatinib mesylate kan volgens Verweij heel doeltreffend plaatsvinden. 'Het komt voor dat patiënten twee kilogram tumor met zich meedragen. Ik kan daar plaatjes van tonen. Met imatinib mesylate verdwenen sommige van die grote gezwellen helemaal. Bij andere patiënten zagen we in wisslende mate daadwerkelij ke verkleiningen van de tumor bij 60 tot 70 procent van de patiënten. Dat is exemplarisch.'
In zijn algemeenheid heeft volgens Verweij 85 tot 90 procent van de GIST-patiënten baat bij een behandeling: verkleining van de tumor, zelfs verdwijning van de tumor of vermindering van de symptomen zijn het gevolg. Bij de resterende 10 tot 15 procent van de GIST-patiënten werkt imatinib mesylate helemaal niet. Bij CML is er sprake van vergelijkbare behandelingsresultaten, althans in de chronische fase van de ziekte. Onder de CML-patiënten is er namelijk één kleine groep die minder profiteert van het geslaagde oncolyticum. Dat zijn de leukemiepatiënten die in een fase van de ziekte verkeren die de blastencrisis wordt genoemd. Dan werkt imatinib mesylate minder: heel kort en het is heel snel uitgewerkt.
ONERVAREN ARTSEN
De snelheid waarmee de tumor als het ware oplost, verschilt van patiënt tot patiënt. Een voorwaarde is dat het middel continu in het lichaam aanwezig moet zijn en elke dag moet worden gegeven. Waarmee niet is gezegd dat imatinib mesylate de ziekten kan genezen. Bovendien is er vrijwel niets bekend over de duur van het oncolytische effect. 'Bij GIST heeft 80 procent van de mensen na een jaar nog steeds baat, van de langere termijn weten we nog niets. Vergelijkbare percentages gelden voor CML', zegt Verweij.
Zorgen maakt hij zich over de toekomstige klinische toepassing van het middel door onervaren artsen. Het is namelijk wel een uniek middel, maar zeker niet vrij van bijwerkingen. Dat geldt vooral voor het gebruik van imatinib mesylate bij de darmkanker, want de behandeling bij de leukemie is praktisch vrij van bijwerkingen. Bij de GIST-behandeling komen op zich overkomelijke bijwerkingen voor, maar de aanpak daarvan vereist deskundigheid en ervaring. 'Het klinkt vreemd voor een antikankermiddel, maar hoe langer een patiënt imatinib mesylate gebruikt, hoe veiliger het wordt. Het gaat erom dat de patiënt de eerste maanden doorkomt. Dat lukt voor de meeste patiënten, maar bij een enkeling kan het opeens heftig fout gaan. Dan moet de arts continu op zijn hoede zijn en weten waarmee hij bezig is. Er komen maar weinig GIST-en voor in Nederland en als een internist-oncoloog in een perifeer ziekenhuis ooit ook eens een keer zo'n patiënt ziet, krijgt hij daar nooit de nodige ervaring mee. Ik denk dat het levensgevaarlijk is om dan toch zo'n patiënt te behandelen.'
Om deze reden ook vindt Verweij het 'redelijk onverantwoord' om een GIST buiten een academisch centrum te behandelen.
REGISTRATIE EN VERGOEDING
lmatinib mesylate is wereldwijd geregistreerd voor de behandeling van CML, met de restrictie dat eerst een andere behandeling - met interferon - moet zijn geprobeerd. Dat betekent dat iedere hemato-oncoloog het middel bij leukemiepatiënten mag toepassen. lmatinib mesylate is nog niet geregistreerd voor een GIST-behandeling, maar de Europese regelgevende autoriteiten hebben het volgens Verweij al wel geaccepteerd. 'Dan is het slechts een paar stappen verwijderd van registratie', denkt hij. Tot het zover is, mag het middel voor deze zeldzame darmziekte alleen binnen onderzoeksverband worden gegeven. Voor alle andere tumoren is imatinib mesylate niet geregistreerd. 'Dan is er in Nederland nog een tweede voorwaarde voor gebruik door artsen: het vergoedingensysteem. lmatinib mesylate wordt vergoed voor CML, maar nog niet voor GIST. We moeten afwachten of dat gaat komen. Dat is een kwestie van overleg tussen ziekenfondsverzekeraars en overheid. Maar het zou behoorlijk onethisch zijn om het niet te vergoeden, want er is geen andere behandeling voor GIST-patiënten bekend. Als arts heb ik dat middel nodig, want mét kan ik de ten dode opgeschreven zieken heel goed behandelen en zónder sta ik met mijn rug tegen de muur. Stel je voor: ik heb een patiënt gehad die op 4 december zijn doodvonnis te horen kreeg. Gaat u maar heen, uw begrafenis regelen. We begonnen op 14 december met de behandeling, en op 15 december was hij van zijn klachten af. In één dag! Dat is inmiddels anderhalf jaar geleden, en die man zit nu vrolijk op zijn werk. Het is niet altijd zo spectaculair, maar er zijn inmiddels talloze soortgelijke gevallen. We hebben wereldwijd 1.500 mensen behandeld, bij 90 procent verloopt de behandeling goed. Als ik zoiets unieks meemaak, dan wil ik een patiënt zo'n kans niet onthouden. Als het niet wordt vergoed, dan hebben we een probleem.'
De keerzijde van de medaille is dat de signaaltransductieremmer imatinib mesylate 'waanzinnig' duur is. Verweij noemt een bedrag van bijna 2.500 euro per maand om een patiënt te behandelen. 'En dan weten we nog niet hoelang wij moeten behandelen. Waarschijnlijk jarenlang.' De producent stelt imatinib mesylate nu nog gratis beschikbaar voor GIST-patiënten , maar dat zal volgens Verweij na registratie uiteraard stoppen.
Weet hij hoelang het middel moet worden gegeven aan patiënten? 'Nee, dat weet ik niet. We gaan er voorlopig van uit dat we het net zo lang moeten geven als het werkt. Dat soort onderzoek moet nog worden gedaan. Misschien kunnen we na twee jaar stoppen met toedienen. Het lijkt er nu op dat één jaar niet voldoende is. Tot nu toe durven we niet te stoppen, dat is begrijpelijk. Bij een aantal patiënten moesten we stoppen vanwege de bijwerkingen, en toen zagen we dat de ziekte terugkwam.'
GEHEIMZINNIGE CODENAMEN
Er zijn wereldwijd talloze middelen als imatinib mesylate in de maak. Die zijn ook gebaseerd op remming van de signaaltransductie - het onklaar maken van de 'antennes' van kankercellen, waardoor groei- en delingssignalen niet meer tot de celkern doordringen en de kankercel doodgaat. Zij hebben geheimzinnige codenamen als lmc-C225 en ZD 1839. Wat gaat hierachter schuil? Verweij legt uit: 'ZD 1839 is een chemische verbinding die werkt op een andere antenne van de kankercel. Die is misschien belangrijk bij meer voorkomende kankers zoals longkanker en misschien borstkanker. Dat zou nog mooier zijn. Maar het is bekend dat ZD 1839
niet zo'n zwart-witeffect heeft als imatinib mesylate. Het idee is hetzelfde, maar de antenne is anders. Het middel is erg interessant, maar het kost meer moeite om aan te tonen dat het werkt.'